CAR T 細胞被稱為“活體藥物”，是利用患者自身的免疫細胞進行生物工程改造，使其能夠更好地捕獲和消滅癌症。

該療法成功治療了以前無法治癒的血癌。 FDA 已批准六種療法。 超過一千個 臨床試驗正在進行中。這些不僅限於癌症，還涵蓋一系列棘手的醫療問題，例如自體免疫疾病、心臟病和包括愛滋病毒在內的病毒感染。他們甚至可能 減緩導致老化的生物過程.

但 CAR T 有一個致命弱點。

一旦注入體內，細胞通常會慢慢縮小。這個過程被稱為“疲憊”，隨著時間的推移，治療效果會逐漸減弱，並產生可怕的醫療後果。根據賓州大學埃文韋伯博士的說法，超過 50％ 對 CAR T 療法有反應的人最終會復發。這也可能是 CAR T 細胞難以對抗乳癌、胰臟癌或實體瘤的原因。 致命的腦癌.

本月，兩個團隊找到了一個潛在的解決方案——讓 CAR T 細胞更像幹細胞。幹細胞以其再生能力而聞名，很容易在體內重新繁殖。兩個團隊都發現了相同的蛋白質“主開關”，可以使工程細胞類似於幹細胞。

一項研究由 Weber 領導的研究人員發現，添加這種名為 FOXO1 的蛋白質可以加速小鼠 CAR T 細胞的新陳代謝和健康狀況。 另一項研究 澳洲 Peter MacCallum 癌症中心的團隊發現，FOXO1 增強的細胞在基因上與免疫幹細胞相似，並且能夠更好地抵抗實體腫瘤。

儘管還處於早期階段，“這些發現可能有助於改進 CAR T 細胞療法的設計，並可能使更廣泛的患者受益，” 說過 韋伯在新聞稿中。

我記得

以下是 CAR T 細胞療法通常的工作原理。

該方法的重點是 T 細胞，這是一種特殊類型的免疫細胞，可以自然地捕獲並消除體內的感染和癌症。敵方細胞上點綴著一組特定的蛋白質，這是一種細胞指紋，T 細胞可以識別並鎖定它們。

腫瘤也有獨特的特徵。但它們可能很狡猾，有些最終會發展出逃避免疫監視的方法。例如，在實體癌症中，它們可以釋放出對抗免疫細胞防禦者的化學物質，從而使癌症生長和擴散。

CAR T 細胞旨在克服這些障礙。

為了製造它們，醫生從體內取出 T 細胞，並對它們進行基因改造，以生產針對腫瘤細胞上特定蛋白質的客製化蛋白質鉤。然後，增壓的 T 細胞在培養皿中生長並輸回體內。

一開始，CAR T 是一個 最後一招 血癌治療，但現在是 一線治療。然而，將工程細胞保留在體內一直是一項艱鉅的任務。 隨著時間的推移，細胞停止分裂並變得功能失調，可能導致癌症復發。

翻譯者

為了解決細胞衰竭的問題，韋伯的團隊在身體本身找到了靈感。

我們的免疫系統有一個細胞分類賬，可以追蹤以前的感染情況。組成這個帳本的細胞稱為記憶 T 細胞。它們是強大的軍事儲備，其中一部分類似於幹細胞。當免疫系統檢測到先前見過的入侵者（病毒、細菌或癌細胞）時，這些儲備細胞會迅速增殖以抵禦攻擊。

CAR T 細胞通常不具備這種能力。在多種癌症中，它們最終會死亡，從而導致癌症復發。為什麼？

2012年，史丹佛大學的 Crystal Mackall 博士發現基因表現的一些變化會導致 CAR T 細胞衰竭。在這項新研究中，研究小組與 Weber 一起發現了一種蛋白質 FOXO1，它可以延長 CAR T 的效果。

在一項測試中，一種抑制 FOXO1 的藥物導致 CAR T 細胞迅速衰竭並最終在培養皿中死亡。刪除編碼 FOXO1 的基因也會阻礙細胞的生長，並增加 CAR T 衰竭的跡象。當注射到患有白血病的小鼠體內時，不含 FOXO1 的 CAR T 細胞無法治療癌症。相較之下，FOXO1 水平的增加有助於細胞輕鬆地抵抗它。

透過分析與 FOXO1 相關的基因，研究團隊發現它們大多與免疫細胞記憶有關。將編碼 FOXO1 的基因添加到 CAR T 細胞中可能會促進細胞的穩定記憶，因此它們可以在初次感染後很長一段時間內輕鬆識別潛在的危害（無論是癌症還是病原體）。

當治療患有白血病的小鼠時，與標準 CAR T 療法相比，單劑量的 FOXO1 增強細胞可減少癌症生長，並將存活率提高五倍。這種強化治療也解決了小鼠體內的一種骨癌問題，如果不進行手術和化療，這種癌症通常很難治療。

免疫連結

同時，澳洲團隊也將目光瞄準了FOXO1。由博士領導。 Junyun Lai、Paul Beavis 和 Phillip Darcy 團隊正在尋找候選蛋白質來延長 CAR T 壽命。

這個想法是，與天然細胞一樣，工程 CAR T 細胞也需要健康的新陳代謝才能茁壯成長和分裂。

他們首先分析了一種先前已被證明可以增強 CAR T 代謝的蛋白質，從而有可能降低疲勞的可能性。透過繪製 CAR T 細胞的表觀基因組和轉錄組圖譜（這兩者都告訴我們基因是如何表現的），他們也發現了 FOXO1 調節 CAR T 細胞的壽命。

作為概念證明，該團隊透過越來越限制工程細胞的分裂能力來誘導其衰竭。

在患有癌症的小鼠中，用 FOXO1 增強的細胞比未增強的細胞持續時間長了幾個月。這些小動物的肝臟和腎臟功能保持正常，並且在治療期間體重沒有減輕，這是整體健康的跡象。 FOXO1 增強也改變了基因在細胞中的表現方式——它們看起來更年輕，就像處於類似幹細胞的狀態。

新配方也適用於六名接受過標準 CAR T 療法的癌症患者捐贈的 T 細胞。在這些細胞中添加一定劑量的 FOXO1 可以增加它們的新陳代謝。

多項CAR T臨床試驗正在進行中。但達西和團隊寫道，“這些細胞的作用是短暫的，並不能提供長期的抗疲勞保護。”換句話說，耐久性是 CAR T 細胞充分發揮潛力的關鍵。

FOXO1 增強提供了一種方法——儘管它可能不是唯一的方法。

Weber 說：“透過研究 FOXO1 等驅動 T 細胞記憶的因素，我們可以加深對為什麼 CAR T 細胞能夠在某些患者中持續存在並比其他患者更有效地發揮作用的理解。”

圖片來源： Gerardo Sotillo，史丹佛大學醫學院

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