患有阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经退行性疾病的人老化的大脑充斥着他们神经元内或周围的蛋白质聚集体。 这些蛋白质团块如何损害神经元通常仍不清楚，但它们是这些条件的标志——直到现在，它们几乎只与老年大脑有关。

但是 最近的一项研究 斯坦福大学的一组研究人员认为，蛋白质聚集可能是衰老细胞中的一种普遍现象，并且可能与比人们怀疑的更多的衰老疾病有关。 他们的发现指出了一种思考细胞衰老过程中出现问题的新方法，以及潜在地阻止衰老过程的某些后果的新方法。

“这很普遍——它不仅仅是一种特定的组织，它是许多不同的组织，”说 德拉大卫，英国剑桥巴布拉汉姆研究所的一名衰老研究人员，他没有参与这项研究。

该研究还强调，蛋白质聚集与允许细胞以精致细腻的方式调节其生理的基本机制密切相关。 生物学家需要仔细评估，可能逐个案例，蛋白质聚集体是否对细胞构成威胁或它们创造的防御。

这项新工作于 XNUMX 月发布到 biorxiv.org 预印本服务器，是首次尝试量化在脊椎动物自然衰老过程中全身蛋白质聚集的程度——在这种情况下，是一种寿命非常短的鱼. 研究表明，随着时间的推移，蛋白质聚集可能导致许多组织逐渐退化。 这些发现甚至暗示了为什么这些聚集体在大脑中比在其他组织中更明显：这可能是因为大脑的进化速度如此之快。

丹·雅罗斯，斯坦福系统生物学家，与他的遗传学家同事一起监督实验 安妮·布鲁内特，没有准备好在老化的鱼中有多少蛋白质聚集 - 或者这些相同的蛋白质以突变形式与退行性疾病有关的频率。 “这让我想知道是否还有更多我们目前与蛋白质聚集无关的老年疾病实际上可能与它有关，”他说。

一条鱼的线索

非洲绿松石鳉鱼生活在东非雨季形成的临时池塘中。 当鱼接近其 4 到 6 个月的生命时，它会发展出一系列与年龄相关的疾病，包括白内障和与人类阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病类似的大脑相关变化。 它短暂的寿命——例如比实验室老鼠的寿命短得多——和快速的自然衰老使其成为研究脊椎动物衰老的理想模型。

“这种鱼的惊人之处在于，随着年龄的增长，它不仅仅是蛋白质聚集或心力衰竭或脑功能障碍，”说 达里奥·瓦伦扎诺是德国马克斯普朗克衰老生物学研究所和莱布尼茨衰老研究所的进化生物学家，他在布鲁内特进行了博士后培训。 “我们看到的几乎所有器官和组织都会在衰老过程中经历一些相当灾难性的转变。”

斯坦福团队对鳉鱼在青年和成熟不同阶段的蛋白质进行了广泛的分析。 在年老的鳉鱼身上，他们发现了他们所观察的所有组织中的蛋白质聚集体：不仅是大脑，还有心脏、肠道、肝脏、肌肉、皮肤和睾丸。 在进一步的实验中，超过一半的聚集蛋白似乎表现出聚集的内在趋势。

但确切地说，聚集的蛋白质从一个组织到另一个组织有很大不同。 许多蛋白质在多个组织中以基本相同的水平表达，但当它们聚集在一个组织中时，它们在其他组织中根本没有聚集。

“聚集蛋白质组的组织特异性程度令人惊叹，”大卫说。 她和其他研究人员认为，这些差异的原因反映了细胞如何保持蛋白质的质量。 细胞具有精密的机制来确保构成蛋白质的长链状肽分子正确折叠，甚至确保最终将肽切碎以进行回收。 但Jarosz 说，组织对蛋白质质量控​​制过程各个方面的依赖程度可能会有所不同，而且这些重点可能会随着年龄的增长而变化。

“这真的很重要，因为人类生物学中的一个巨大谜团是为什么这些神经退行性疾病如此具有组织特异性，”说 辛西娅·肯扬，生物技术公司 Calico Life Sciences 的衰老研究副总裁，他没有参与斯坦福大学的论文。 例如，没有人真正知道为什么阿尔茨海默病的淀粉样蛋白斑块会在大脑的海马体中形成，而帕金森病中的聚集体是多巴胺神经元特有的。 她说，各种细胞以不同方式维持其蛋白质质量的可能性“至少为不同组织的行为为何如此不同提供了一种可能的解释”。

质量控制的重要性

对蠕虫和苍蝇的研究有充分的证据表明，如果保持蛋白质稳定性的机制受到干扰，动物就会更快地衰老。 如果蛋白质质量控​​制途径在基因上得到增强，动物往往会活得更长。 这并不意味着蛋白质聚集会导致衰老，但它强烈暗示两者密切相关。

为了进一步探究蛋白质聚集与衰老之间的关系，斯坦福大学的研究人员更仔细地研究了一种突变体中的蛋白质，这种鳉鱼衰老异常迅速。 这些鱼的端粒酶基因发生突变，端粒酶保留了分裂染色体的长度； 具有端粒酶突变的动物通常会很快衰老。

Jarosz 说，他和他的同事预计会发现，在肠道和其他快速生长或自我替代的组织中，聚集体会更少：额外的细胞分裂将使快速生长的组织有更多机会清除聚集体并自我重置。 但事实恰恰相反：快速生长的组织含有更多错误折叠和聚集的蛋白质，而且它们比生长缓慢的组织老化得更快。

再一次，细胞对其蛋白质质量控​​制的问题可能是解释。 如果细胞失去对维持其蛋白质质量的过程的控制，则每次细胞分裂都会增加聚集体造成的更多损害。 快速生长的组织可能会老化得更快，因为它们有更多机会积累这种伤害。

凝聚、聚集和朊病毒

为什么蛋白质有时会聚集很复杂。 令人惊讶的是，部分答案与细胞用来控制其蛋白质的一种叫做凝结的基本机制密切相关。

肽折叠成的复杂 3-D 形状在历史上被视为决定了它们所组成的蛋白质的活动和功能。 但在过去十年左右的时间里，人们发现越来越多的蛋白质有一个“内在无序”的区域，它不会折叠成稳定的形状。 在适当的条件下，这些蛋白质中的大量聚集成液滴或冷凝物——一个类似于使油在水中形成液滴的“相分离”的可逆过程。 它可以通过将酶与其底物一起浓缩来增强酶活性，或通过将酶与其底物隔离来抑制活性。 通过改变自身内底物和酶的局部浓度，细胞可以使用凝聚物来微调它们的蛋白质活性。

但蛋白质的无序区域也会导致它们更持久地粘在一起，形成聚集体，使细胞粘在一起并造成严重破坏。 更糟糕的是，一些有缺陷的蛋白质不仅自身错误折叠和聚集，还会导致其他同类型的蛋白质错误折叠，导致聚集的连锁反应。 这在概念上类似于“疯牛病”和变异型 Creutzfeldt-Jakob 综合征中发生的情况，其中异常折叠的蛋白质称为朊病毒会在大脑中催化一波异常蛋白质聚集。

因此，冷凝是一种伴随风险的控制机制。 但从进化的角度来看，它的优势显然如此之大，以至于成本——许多与衰老相关的疾病的脆弱性——似乎值得付出，Jarosz 说。

XNUMX 月发布的第二份预印本清楚地说明了这一点，斯坦福团队在其中 归巢 一种名为 DDX5 的蛋白质在老化的鳉鱼大脑中聚集。 DDX5 在其冷凝状态下最为活跃，在体内发挥着多种重要功能，通常有助于确保其他蛋白质的正常合成。 从其氨基酸序列来看，研究人员预测 DDX5 可能表现得像朊病毒，他们随后的工作证实了这一点：一种错误折叠的 DDX5 蛋白促进了其他 DDX5 分子的错误折叠和聚集。

但聚合并不止于此：斯坦福大学的研究人员还在 DDX5 的团块中发现了多种其他蛋白质。 聚集体有时可以充当捕获其他蛋白质的“粘性斑点”，不加选择地干扰细胞功能，解释说 约翰·拉巴迪亚，其在伦敦大学学院的实验室研究蛋白质质量控​​制和老化。

“这表明我们拥有这些……随着年龄的增长而聚集的蛋白质，它们实际上可以以类似朊病毒的方式催化蛋白质的进一步聚集，这在以前没有被证明过，”他说。

斯坦福团队仔细确定了 DDX5 蛋白的哪个区域可以通过凝聚来控制其活性——事实证明，正是同一区域也使其易于聚集。 对蛋白质自然功能的控制及其聚集趋势是密不可分的。 “这是 Catch-22，”Labbadia 说。

“对我来说，一个令人着迷的思维方式转变是，无序领域并不是非常狭义的活动所必需的，”Jarosz 说。 “但就该活动如何在生命系统中真正部署而言，它实际上非常重要。”

病理性的还是保护性的？

Kenyon 说，究竟是什么触发了聚集体的形成，以及它们给细胞带来了多少麻烦，仍然是“该领域的一个巨大、奇妙、巨大的争议”。 一方面，聚合隔离 DDX5 和其他蛋白质，有效消除重要的细胞功能。 但聚集体也可能对细胞存活有保护作用。

对大脑中最丰富的亨廷顿蛋白的研究出现了保护作用的一个很好的例子。 亨廷顿蛋白对神经系统的健康发育至关重要，但在亨廷顿氏病患者中，突变会导致亨廷顿蛋白异常长。 然后，长蛋白质被切成更小、有毒的片段，从而损害神经系统。

2004年， 史蒂夫芬克拜纳格莱斯顿研究所和加利福尼亚大学旧金山分校的衰老研究人员正在研究培养的神经元中亨廷顿蛋白的聚集。 他的团队表明，尽管所有表达异常亨廷顿蛋白的神经元都随着时间的推移而死亡，但具有亨廷顿蛋白聚集体的神经元 活得更久 比那些没有的。

“这是第一个证据表明 [聚集] 形成是对其他亚微观形式的错误折叠蛋白质的应对反应，这些错误折叠蛋白质会导致问题，”Finkbeiner 在一封电子邮件中解释道 广达.

从那时起，他和其他人已经证明，这种保护性聚集反应也发生在其他神经退行性疾病中。 他说，这或许可以解释针对斑块治疗阿尔茨海默病的实验性试验屡屡失败的原因：如果这种疾病特有的淀粉样斑块形成保护性地结合有缺陷的蛋白质，那么破坏斑块可能弊大于利。

“对于人类来说，这是一个很难掌握的概念，因为看起来异常的事物应该是‘坏的’和致病的，这似乎很直观，”芬克拜纳写道。 “但生物学是复杂的，充满了许多反馈循环，所以人们不要被愚弄而妄下结论，这一点很重要。”

许多解决方案的普遍挑战

现在清楚地出现的画面是蛋白质聚集不仅是一种仅限于神经退行性疾病的现象：它是每个细胞的一部分，它们的寿命足够长，可以老化。 许多正常的、对发育重要的蛋白质（如 DDX5）都有聚集的趋势，应对这种聚集是每个细胞都必须解决的普遍挑战。

由于细胞长期以来一直在处理这个问题，因此防止聚集可能是蛋白质序列进化的主要力量。 因为丰富的蛋白质容易聚集，而突变增加了这种趋势，所以针对丰富蛋白质突变的自然选择可能非常强烈。 （这一结论得到了以下观察结果的支持：在年轻动物中，更丰富的蛋白质往往具有更低的突变率。）因此，稀有蛋白质可能比丰富的蛋白质进化得更快，更快的进化速度应该与聚集倾向相关。

Brunet 和 Jarosz 观察到这种效应在鳉鱼的大脑中最为明显。 研究人员推测，这些聚集蛋白可能是器官创新的关键。 如果是这样，使大脑成为脊椎动物如此重要器官的大脑进化变化也可能使该器官更容易受到聚集引起的退行性疾病的影响。

Jarosz 说，事实上，每个组织和器官很可能都必须在完成其工作和管理蛋白质聚集之间找到不同的平衡或权衡。 每个组织都有独特的功能要求和要服从的约束： 肠细胞不断地翻转； 内分泌细胞制造和分泌激素； 免疫细胞在检测到入侵者时会立即采取行动； 大脑处理信息。 不同的工作需要不同的蛋白质，这意味着应对蛋白质聚集的进化策略将因组织和动物而异。 由于脊椎动物的大脑在最近的过去比肌肉进化得更广泛和更快，它的蛋白质质量控​​制机制可能还没有足够的时间来进化出足够的保护措施来防止相对较新的蛋白质聚集。

尽管如此，蛋白质聚集的根本问题每天都存在于所有生物体中，而不仅仅是在疾病或巨大压力的间歇期间。 朊病毒样 DDX5 和类似蛋白质“具有聚集的内在倾向，生物体努力保护自己免受聚集的影响，”大卫说。 “这是我们都必须处理的生理问题。”

她补充说，整个身体的蛋白质聚集是酵母、蠕虫、苍蝇、鱼、老鼠和人类等不同生物体衰老的一个因素，“这意味着我们作为一个领域，应该付出更多注意这一点。”