CAR T 细胞被称为“活体药物”，是利用患者自身的免疫细胞进行生物工程改造，使其能够更好地捕获和消灭癌症。

该疗法成功治疗了以前无法治愈的血癌。 FDA 已批准六种疗法。 超过一千个 临床试验正在进行中。这些不仅限于癌症，还涵盖一系列棘手的医疗问题，例如自身免疫性疾病、心脏病和包括艾滋病毒在内的病毒感染。他们甚至可能 减缓导致衰老的生物过程.

但 CAR T 有一个致命弱点。

一旦注入体内，细胞通常会慢慢缩小。这个过程被称为“疲惫”，随着时间的推移，治疗效果会逐渐减弱，并产生可怕的医疗后果。根据宾夕法尼亚大学埃文·韦伯博士的说法，超过 50 percent 对 CAR T 疗法有反应的人最终会复发。这也可能是 CAR T 细胞难以对抗乳腺癌、胰腺癌或实体瘤的原因。 致命的脑癌.

本月，两个团队找到了一个潜在的解决方案——让 CAR T 细胞更像干细胞。干细胞以其再生能力而闻名，很容易在体内重新繁殖。两个团队都发现了相同的蛋白质“主开关”，可以使工程细胞类似于干细胞。

一项研究由 Weber 领导的研究人员发现，添加这种名为 FOXO1 的蛋白质可以加速小鼠 CAR T 细胞的新陈代谢和健康状况。 另一项研究 澳大利亚 Peter MacCallum 癌症中心的一个团队发现，FOXO1 增强的细胞在基因上与免疫干细胞相似，并且能够更好地抵御实体瘤。

尽管还处于早期阶段，“这些发现可能有助于改进 CAR T 细胞疗法的设计，并可能使更广泛的患者受益，” 说过 韦伯在新闻稿中。

我记得

以下是 CAR T 细胞疗法通常的工作原理。

该方法的重点是 T 细胞，这是一种特殊类型的免疫细胞，可以自然地捕获并消除体内的感染和癌症。敌方细胞上点缀着一组特定的蛋白质，这是一种细胞指纹，T 细胞可以识别并锁定它们。

肿瘤也有独特的特征。但它们可能很狡猾，有些最终会开发出逃避免疫监视的方法。例如，在实体癌症中，它们可以释放出对抗免疫细胞防御者的化学物质，从而使癌症生长和扩散。

CAR T 细胞旨在克服这些障碍。

为了制造它们，医生从体内取出 T 细胞，并对它们进行基因改造，以生产针对肿瘤细胞上特定蛋白质的定制蛋白质钩。然后，增压的 T 细胞在培养皿中生长并输回体内。

一开始，CAR T 是一个 最后一招 血癌治疗，但现在是 一线治疗。然而，将工程细胞保留在体内一直是一项艰巨的任务。 随着时间的推移，细胞停止分裂并变得功能失调，可能导致癌症复发。

翻译者

为了解决细胞衰竭的问题，韦伯的团队在身体本身中找到了灵感。

我们的免疫系统有一个细胞分类账，可以追踪以前的感染情况。组成这个账本的细胞被称为记忆 T 细胞。它们是强大的军事储备，其中一部分类似于干细胞。当免疫系统检测到以前见过的入侵者（病毒、细菌或癌细胞）时，这些储备细胞会迅速增殖以抵御攻击。

CAR T 细胞通常不具备这种能力。在多种癌症中，它们最终会死亡，从而导致癌症复发。为什么？

2012年，斯坦福大学的 Crystal Mackall 博士发现基因表达的一些变化会导致 CAR T 细胞衰竭。在这项新研究中，研究小组与 Weber 一起发现了一种蛋白质 FOXO1，它可以延长 CAR T 的效果。

在一项测试中，一种抑制 FOXO1 的药物导致 CAR T 细胞迅速衰竭并最终在培养皿中死亡。删除编码 FOXO1 的基因也会阻碍细胞的生长，并增加 CAR T 衰竭的迹象。当注入患有白血病的小鼠体内时，不含 FOXO1 的 CAR T 细胞无法治疗癌症。相比之下，FOXO1 水平的增加有助于细胞轻松地抵抗它。

通过分析与 FOXO1 相关的基因，研究小组发现它们大多与免疫细胞记忆有关。将编码 FOXO1 的基因添加到 CAR T 细胞中可能会促进细胞的稳定记忆，因此它们可以在初次感染后很长时间内轻松识别潜在的危害（无论是癌症还是病原体）。

当治疗患有白血病的小鼠时，与标准 CAR T 疗法相比，单剂量的 FOXO1 增强细胞可减少癌症生长，并将存活率提高五倍。这种强化治疗还解决了小鼠体内的一种骨癌问题，如果不进行手术和化疗，这种癌症通常很难治疗。

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与此同时，澳大利亚团队也将目光瞄准了FOXO1。由博士领导。 Junyun Lai、Paul Beavis 和 Phillip Darcy 团队正在寻找候选蛋白质来延长 CAR T 寿命。

这个想法是，与天然细胞一样，工程化 CAR T 细胞也需要健康的新陈代谢才能茁壮成长和分裂。

他们首先分析了一种先前被证明可以增强 CAR T 代谢的蛋白质，从而有可能降低疲劳的可能性。通过绘制 CAR T 细胞的表观基因组和转录组图谱（这两者都告诉我们基因是如何表达的），他们还发现了 FOXO1 调节 CAR T 细胞的寿命。

作为概念证明，该团队通过越来越多地限制工程细胞的分裂能力来诱导其衰竭。

在患有癌症的小鼠中，用 FOXO1 增强的细胞比未增强的细胞持续时间长了几个月。这些小动物的肝脏和肾脏功能保持正常，并且在治疗期间体重没有减轻，这是整体健康的标志。 FOXO1 增强还改变了基因在细胞中的表达方式——它们看起来更年轻，就像处于类似干细胞的状态。

新配方也适用于六名接受过标准 CAR T 疗法的癌症患者捐赠的 T 细胞。向这些细胞中添加一定剂量的 FOXO1 可以增加它们的新陈代谢。

多项CAR T临床试验正在进行中。但达西和团队写道，“这些细胞的作用是短暂的，并不能提供长期的抗疲劳保护。”换句话说，耐久性是 CAR T 细胞充分发挥潜力的关键。

FOXO1 增强提供了一种方法——尽管它可能不是唯一的方法。

Weber 说：“通过研究 FOXO1 等驱动 T 细胞记忆的因素，我们可以加深对为什么 CAR T 细胞能够在某些患者中持续存在并比其他患者更有效地发挥作用的理解。”

图片来源： Gerardo Sotillo，斯坦福大学医学院

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• Sumber: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/