Được mệnh danh là “thuốc sống”, tế bào CAR T được thiết kế sinh học từ tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để giúp chúng có khả năng săn lùng và tiêu diệt ung thư tốt hơn.

Phương pháp điều trị này đang giải quyết thành công các bệnh ung thư máu không thể điều trị được trước đây. Sáu phương pháp điều trị đã được FDA chấp thuận. Hơn một ngàn các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành. Những điều này không chỉ giới hạn ở bệnh ung thư mà còn bao gồm một loạt các vấn đề y tế khó khăn như bệnh tự miễn, bệnh tim và nhiễm virus bao gồm cả HIV. Họ thậm chí có thể làm chậm các quá trình sinh học góp phần gây lão hóa.

Nhưng CAR T có gót chân Achilles.

Sau khi được tiêm vào cơ thể, các tế bào thường suy giảm dần. Được gọi là “kiệt sức”, quá trình này làm giảm tác dụng điều trị theo thời gian và gây ra những hậu quả nghiêm trọng về mặt y tế. Theo Tiến sĩ Evan Weber tại Đại học Pennsylvania, hơn 50% số người đáp ứng với liệu pháp CAR T cuối cùng sẽ tái phát. Đây cũng có thể là lý do tại sao các tế bào CAR T phải vật lộn để chống lại các khối u rắn ở vú, tuyến tụy hoặc bệnh ung thư não chết người.

Trong tháng này, hai nhóm đã tìm ra một giải pháp tiềm năng—làm cho tế bào CAR T giống tế bào gốc hơn. Được biết đến với khả năng tái tạo, tế bào gốc dễ dàng tái tạo lại cơ thể. Cả hai nhóm đã xác định được “công tắc chính” protein giống nhau để làm cho các tế bào được thiết kế giống với tế bào gốc.

Một nghiên cứu, dẫn đầu bởi Weber, đã phát hiện ra rằng việc bổ sung protein, được gọi là FOXO1, đã thúc đẩy quá trình trao đổi chất và sức khỏe trong tế bào CAR T ở chuột. một nghiên cứu khác từ một nhóm nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Peter MacCallum ở Úc đã phát hiện ra rằng các tế bào được tăng cường FOXO1 có vẻ giống về mặt di truyền với các tế bào gốc miễn dịch và có khả năng chống lại các khối u rắn tốt hơn.

Mặc dù vẫn còn sớm nhưng “những phát hiện này có thể giúp cải thiện việc thiết kế các liệu pháp tế bào CAR T và có khả năng mang lại lợi ích cho nhiều bệnh nhân hơn”. nói Weber trong một thông cáo báo chí.

Tôi nhớ

Đây là cách liệu pháp tế bào CAR T thường hoạt động.

Phương pháp này tập trung vào tế bào T, một loại tế bào miễn dịch đặc biệt có khả năng săn lùng và loại bỏ các bệnh nhiễm trùng cũng như ung thư bên trong cơ thể một cách tự nhiên. Các tế bào của kẻ thù được rải một tập hợp protein cụ thể, một loại dấu vân tay của tế bào, mà các tế bào T nhận ra và bám vào.

Các khối u cũng có một dấu hiệu độc đáo. Nhưng chúng có thể lén lút, với một số cách cuối cùng đã phát triển để trốn tránh sự giám sát miễn dịch. Ví dụ, trong các khối u rắn, chúng có thể bơm ra các hóa chất chống lại các chất bảo vệ tế bào miễn dịch, cho phép ung thư phát triển và lan rộng.

Các tế bào CAR T được thiết kế để vượt qua những rào cản này.

Để tạo ra chúng, các bác sĩ y khoa loại bỏ tế bào T khỏi cơ thể và biến đổi gen chúng để tạo ra các móc protein được thiết kế riêng nhằm vào một loại protein cụ thể trên tế bào khối u. Các tế bào T siêu nạp sau đó được nuôi cấy trong đĩa petri và truyền trở lại cơ thể.

Ban đầu, CAR T là một phương sách cuối cùng điều trị ung thư máu, nhưng bây giờ nó là một liệu pháp đầu tiên. Tuy nhiên, việc giữ các tế bào được thiết kế bên trong cơ thể là một cuộc đấu tranh. Với thời gian, các tế bào ngừng phân chia và trở nên rối loạn chức năng, có khả năng khiến ung thư tái phát.

Người dịch

Để giải quyết tình trạng cạn kiệt tế bào, nhóm của Weber đã tìm thấy nguồn cảm hứng từ chính cơ thể.

Hệ thống miễn dịch của chúng ta có một sổ cái di động theo dõi các lần lây nhiễm trước đó. Các ô tạo nên sổ cái này được gọi là ô T bộ nhớ. Chúng là lực lượng dự bị quân sự đáng gờm, một phần trong đó giống tế bào gốc. Khi hệ thống miễn dịch phát hiện ra kẻ xâm lược mà nó đã thấy trước đó—vi-rút, vi khuẩn hoặc tế bào ung thư—những tế bào dự trữ này sẽ sinh sôi nảy nở nhanh chóng để chống lại cuộc tấn công.

Tế bào CAR T thường không có khả năng này. Bên trong nhiều bệnh ung thư, cuối cùng chúng sẽ chết đi – tạo điều kiện cho bệnh ung thư quay trở lại. Tại sao?

Năm 2012, Tiến sĩ Crystal Mackall tại Đại học Stanford đã tìm thấy một số thay đổi trong biểu hiện gen dẫn đến cạn kiệt tế bào CAR T. Trong nghiên cứu mới, cùng với Weber, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra một loại protein, FOXO1, có thể kéo dài tác dụng của CAR T.

Trong một thử nghiệm, một loại thuốc ức chế FOXO1 đã khiến tế bào CAR T nhanh chóng bị hỏng và cuối cùng chết trong đĩa petri. Việc xóa các gen mã hóa FOXO1 cũng cản trở tế bào và làm tăng dấu hiệu cạn kiệt CAR T. Khi truyền vào chuột mắc bệnh bạch cầu, tế bào CAR T không có FOXO1 không thể điều trị ung thư. Ngược lại, việc tăng mức FOXO1 giúp các tế bào dễ dàng chống lại nó.

Phân tích các gen liên quan đến FOXO1, nhóm nghiên cứu nhận thấy chúng hầu hết có liên quan đến trí nhớ tế bào miễn dịch. Có khả năng là việc thêm gen mã hóa FOXO1 vào tế bào CAR T sẽ thúc đẩy trí nhớ ổn định cho tế bào, do đó chúng có thể dễ dàng nhận ra tác hại tiềm ẩn—có thể là ung thư hoặc mầm bệnh—rất lâu sau lần nhiễm trùng đầu tiên.

Khi điều trị cho chuột mắc bệnh bạch cầu, một liều duy nhất tế bào được tăng cường FOXO1 đã làm giảm sự phát triển của ung thư và tăng khả năng sống sót lên gấp XNUMX lần so với liệu pháp CAR T tiêu chuẩn. Phương pháp điều trị nâng cao này cũng giải quyết được một loại ung thư xương ở chuột, căn bệnh thường khó điều trị nếu không phẫu thuật và hóa trị.

Một liên kết miễn dịch

Trong khi đó, đội Úc cũng tập trung vào FOXO1. Được dẫn dắt bởi Tiến sĩ. Junyun Lai, Paul Beavis và Phillip Darcy, nhóm đang tìm kiếm các loại protein có thể nâng cao tuổi thọ của CAR T.

Ý tưởng là, giống như các tế bào tự nhiên, các tế bào CAR T được thiết kế cũng cần một quá trình trao đổi chất lành mạnh để phát triển và phân chia.

Họ bắt đầu bằng cách phân tích một loại protein trước đây được chứng minh là có tác dụng tăng cường chuyển hóa CAR T, có khả năng làm giảm nguy cơ kiệt sức. Lập bản đồ bộ gen biểu sinh và bộ phiên mã trong các tế bào CAR T — cả hai đều cho chúng ta biết cách biểu hiện gen — họ cũng phát hiện ra FOXO1 điều chỉnh tuổi thọ của tế bào CAR T.

Để chứng minh khái niệm này, nhóm nghiên cứu đã gây ra sự cạn kiệt trong các tế bào được thiết kế bằng cách ngày càng hạn chế khả năng phân chia của chúng.

Ở những con chuột bị ung thư, các tế bào được tăng cường FOXO1 tồn tại lâu hơn hàng tháng so với những tế bào không được tăng cường. Chức năng gan và thận của sinh vật vẫn bình thường và chúng không giảm cân trong quá trình điều trị, một dấu hiệu cho thấy sức khỏe tổng thể. Việc tăng cường FOXO1 cũng thay đổi cách biểu hiện gen trong tế bào – chúng trông trẻ hơn, như thể đang ở trạng thái giống tế bào gốc.

Công thức mới cũng có tác dụng với tế bào T được hiến tặng bởi sáu người mắc bệnh ung thư đã trải qua liệu pháp CAR T tiêu chuẩn. Việc bổ sung một liều FOXO1 vào các tế bào này sẽ làm tăng quá trình trao đổi chất của chúng.

Nhiều thử nghiệm lâm sàng CAR T đang được tiến hành. Nhưng Darcy và nhóm nghiên cứu viết: “Tác động của những tế bào như vậy chỉ là nhất thời và không mang lại sự bảo vệ lâu dài khỏi tình trạng kiệt sức”. Nói cách khác, độ bền là chìa khóa để tế bào CAR T phát huy hết tiềm năng của chúng.

Việc tăng cường FOXO1 mang lại một giải pháp — mặc dù đó có thể không phải là cách duy nhất.

Weber cho biết: “Bằng cách nghiên cứu các yếu tố thúc đẩy trí nhớ trong tế bào T, như FOXO1, chúng tôi có thể nâng cao hiểu biết về lý do tại sao tế bào CAR T tồn tại và hoạt động hiệu quả hơn ở một số bệnh nhân so với những bệnh nhân khác”.

Ảnh: Gerardo Sotillo, Y học Stanford

• Phân phối nội dung và PR được hỗ trợ bởi SEO. Được khuếch đại ngay hôm nay.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Trao quyền cho chính mình. Truy cập Tại đây.
• PlatoAiStream. Thông minh Web3. Kiến thức khuếch đại. Truy cập Tại đây.
• Trung tâmESG. Than đá, công nghệ sạch, Năng lượng, Môi trường Hệ mặt trời, Quản lý chất thải. Truy cập Tại đây.
• PlatoSức khỏe. Tình báo thử nghiệm lâm sàng và công nghệ sinh học. Truy cập Tại đây.
• nguồn: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/