Т-клітини CAR, які називаються «живими ліками», створені за допомогою біоінженерії з власних імунних клітин пацієнта, щоб вони могли краще виявляти та знищувати рак.

Лікування успішно бореться з раком крові, який раніше не піддавався лікуванню. Шість методів лікування вже схвалено FDA. Більше тисячі тривають клінічні випробування. Вони не обмежуються лише раком — вони охоплюють низку складних медичних проблем, таких як аутоімунні захворювання, захворювання серця та вірусні інфекції, включаючи ВІЛ. Вони можуть навіть уповільнюють біологічні процеси, що сприяють старінню.

Але у CAR T є ахіллесова п'ята.

Після введення в організм клітини часто повільно руйнуються. Цей процес, званий «виснаженням», з часом послаблює терапевтичний ефект і має жахливі медичні наслідки. За словами доктора Евана Вебера з Університету Пенсільванії, більше ніж 50 відсотків людей, які відповідають на терапію CAR T, зрештою рецидивують. Це також може бути причиною того, чому Т-клітинам CAR важко боротися з солідними пухлинами молочної залози, підшлункової залози або смертельний рак мозку.

Цього місяця дві команди знайшли потенційне рішення — зробити Т-клітини CAR більш схожими на стовбурові. Відомі своєю регенеративною здатністю, стовбурові клітини легко відновлюють організм. Обидві команди визначили той самий білковий «головний перемикач», щоб зробити сконструйовані клітини схожими на стовбурові.

Одне дослідженняна чолі з Вебером виявили, що додавання білка під назвою FOXO1 пришвидшує метаболізм і здоров’я Т-клітин CAR у мишей. Інше дослідження Команда з онкологічного центру Пітера Маккаллума в Австралії виявила, що клітини, посилені FOXO1, генетично схожі на імунні стовбурові клітини та можуть краще протистояти солідним пухлинам.

Незважаючи на те, що вони ще ранні, «ці висновки можуть допомогти покращити дизайн терапії CAR T-клітинами та потенційно принести користь ширшому колу пацієнтів». сказав Вебер у прес-релізі.

Я пам'ятаю

Ось як зазвичай працює Т-клітинна терапія CAR.

Цей підхід зосереджується на Т-клітинах, особливому типі імунних клітин, які природним чином переслідують організм і усувають інфекції та ракові захворювання всередині організму. Ворожі клітини всіяні певним набором білків, свого роду клітинними відбитками, які Т-клітини розпізнають і захоплюються.

Пухлини також мають унікальний підпис. Але вони можуть бути підступними, і деякі з часом розробляють способи уникнути імунного нагляду. Наприклад, у твердих пухлинах вони можуть викачувати хімічні речовини, які борються з захисниками імунних клітин, дозволяючи раку рости та поширюватися.

Т-клітини CAR призначені для подолання цих бар’єрів.

Щоб зробити їх, практикуючі лікарі видаляють Т-клітини з організму та генетично модифікують їх, щоб виробляти спеціально виготовлені білкові гачки, націлені на певний білок на пухлинних клітинах. Потім перезаряджені Т-клітини вирощують у чашках Петрі та переливають назад в організм.

На початку CAR T був a останній засіб лікування раку крові, але тепер це a терапія першої лінії. Однак зберегти сконструйовані клітини всередині тіла було важко. З часом, клітини перестають ділитися та стають нефункціональними, потенційно сприяючи рецидиву раку.

Перекладач

Щоб подолати виснаження клітин, команда Вебера знайшла натхнення в самому тілі.

Наша імунна система має клітинну книгу, яка відстежує попередні інфекції. Комірки, що утворюють цю книгу, називаються Т-клітинами пам’яті. Це величезний військовий резерв, частина якого нагадує стовбурові клітини. Коли імунна система виявляє загарбника, якого вона бачила раніше — вірус, бактерію чи ракову клітину, — ці резервні клітини швидко розмножуються, щоб відбити атаку.

Т-клітини CAR зазвичай не мають такої здатності. Усередині кількох ракових пухлин вони з часом відмирають, дозволяючи раку повернутися. чому

У 2012 році доктор Крістал Макколл зі Стенфордського університету виявила кілька змін у експресії генів, які призводять до виснаження Т-клітин CAR. У новому дослідженні спільно з Вебером команда виявила білок FOXO1, який може подовжити дію CAR T.

В одному тесті препарат, який інгібував FOXO1, викликав швидку відмову та зрештою гибель клітин CAR T у чашках Петрі. Стирання генів, що кодують FOXO1, також заважало клітинам і посилювало ознаки виснаження CAR T. При введенні мишам з лейкемією Т-клітини CAR без FOXO1 не могли лікувати рак. Навпаки, збільшення рівня FOXO1 допомогло клітинам легко боротися з ним.

Аналізуючи гени, пов’язані з FOXO1, команда виявила, що вони в основному пов’язані з пам’яттю імунних клітин. Цілком ймовірно, що додавання гена, що кодує FOXO1, до Т-клітин CAR сприяє стабільній пам’яті клітин, тому вони можуть легко розпізнавати потенційну шкоду — будь то рак або патоген — через тривалий час після початкової інфекції.

При лікуванні мишей з лейкемією одноразова доза посилених FOXO1 клітин зменшила ріст раку та збільшила виживаність до п’яти разів порівняно зі стандартною терапією CAR T. Посилене лікування також подолало тип раку кісток у мишей, який часто важко лікувати без хірургічного втручання та хіміотерапії.

Імунний зв'язок

Тим часом австралійська команда також зосередилася на FOXO1. На чолі з Drs. Джуньюнь Лай, Пол Бівіс і Філіп Дарсі, команда шукала протеїнові кандидати для збільшення довголіття CAR T.

Ідея полягала в тому, що, як і їхні природні аналоги, сконструйовані Т-клітини CAR також потребують здорового метаболізму, щоб процвітати та ділитися.

Вони почали з аналізу білка, який раніше показав, що посилює метаболізм CAR T, потенційно знижуючи ймовірність виснаження. Зіставляючи епігеном і транскриптом у Т-клітинах CAR (обидва вони повідомляють нам, як експресуються гени), вони також виявили, що FOXO1 регулює довголіття Т-клітин CAR.

На підтвердження концепції команда викликала виснаження сконструйованих клітин, дедалі більше обмежуючи їхню здатність до поділу.

У хворих на рак мишей клітини, заряджені FOXO1, існували на місяці довше, ніж ті, які не були активовані. Функції печінки і нирок тварин залишалися в нормі, і вони не втрачали вагу під час лікування, що є маркером загального здоров'я. Посилення FOXO1 також змінило спосіб експресії генів у клітинах — вони виглядали молодшими, наче в стані, схожому на стовбурові клітини.

Новий рецепт також спрацював на Т-клітинах, пожертвуваних шістьма людьми з раком, які пройшли стандартну терапію CAR T. Додавання дози FOXO1 до цих клітин посилило їхній метаболізм.

Тривають численні клінічні випробування CAR T. Але «вплив таких клітин тимчасовий і не забезпечує довгострокового захисту від виснаження», — написали Дарсі та команда. Іншими словами, довговічність є ключовою для того, щоб Т-клітини CAR реалізували свій повний потенціал.

Посилення FOXO1 пропонує шлях, хоча це може бути не єдиний шлях.

«Вивчаючи фактори, які керують пам’яттю в Т-клітинах, таких як FOXO1, ми можемо покращити наше розуміння того, чому Т-клітини CAR зберігаються та працюють більш ефективно в одних пацієнтів порівняно з іншими», — сказав Вебер.

Зображення Фото: Херардо Сотілло, Стенфордська медицина

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Додайте собі сили. Доступ тут.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Розширення знань. Доступ тут.
• ПлатонЕСГ. вуглець, CleanTech, Енергія, Навколишнє середовище, Сонячна, Поводження з відходами. Доступ тут.
• PlatoHealth. Розвідка про біотехнології та клінічні випробування. Доступ тут.
• джерело: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/