CRISPR har revolutionerat vetenskapen. AI tar nu genredigeraren till nästa nivå.

Tack vare dess förmåga att exakt redigera genomet används CRISPR-verktyg nu i stor utsträckning inom bioteknik och inom medicin för att hantera ärftliga sjukdomar. I slutet av 2023, en terapi med hjälp av Nobelprisvinnande verktyget fick godkännande från FDA för att behandla sicklecellssjukdom. CRISPR har också aktiverats CAR T-cellsterapi för att bekämpa cancer och varit van vid sänka farligt höga kolesterolnivåer i kliniska prövningar.

Utanför medicin är CRISPR-verktyg förändra jordbrukslandskapet, med projekt som pågår till ingenjör hornlösa tjurar, näringsrika tomateroch boskap och fisk med mer muskelmassa.

Trots dess verkliga inverkan är CRISPR inte perfekt. Verktyget klipper båda DNA-strängarna, vilket kan orsaka farliga mutationer. Det kan också oavsiktligt kväva oavsiktliga områden av genomet och utlösa oförutsägbara biverkningar.

CRISPR upptäcktes först i bakterier som en försvarsmekanism, vilket tyder på att naturen döljer en mängd CRISPR-komponenter. Under det senaste decenniet har forskare undersökt olika naturliga miljöer - till exempel dammskum - för att hitta andra versioner av verktyget som potentiellt kan öka dess effektivitet och precision. Även om den är framgångsrik, beror denna strategi på vad naturen har att erbjuda. Vissa fördelar, som en mindre storlek eller längre livslängd i kroppen, kommer ofta med kompromisser som lägre aktivitet eller precision.

Istället för att förlita oss på evolution, kan vi snabba upp bättre CRISPR-verktyg med AI?

Denna vecka, Riktig, en startup baserad i Kalifornien, skisserat en strategi som använder AI för att skapa ett nytt universum av CRISPR-genredigerare. Baserat på stora språkmodeller – tekniken bakom populära ChatGPT – designade AI flera nya genredigeringskomponenter.

I mänskliga celler sammankopplade komponenterna för att tillförlitligt redigera riktade gener. Effektiviteten matchade klassiska CRISPR, men med mycket mer precision. Den mest lovande redaktören, kallad OpenCRISPR-1, kunde också exakt byta ut enskilda DNA-bokstäver – en teknik som kallas basredigering – med en noggrannhet som konkurrerar med nuvarande verktyg.

"Vi demonstrerar världens första framgångsrika redigering av det mänskliga genomet med hjälp av ett genredigeringssystem där varje komponent är helt designad av AI," skrev författarna i ett blogginlägg.

Match gjord i himlen

CRISPR och AI har haft en lång romans.

CRISPR-receptet har två huvuddelar: Ett "sax" Cas-protein som skär eller hackar genomet och en "blodhund" RNA-guide som knyter saxproteinet till målgenen.

Genom att variera dessa komponenter blir systemet en verktygslåda, där varje setup är skräddarsydd för att utföra en specifik typ av genredigering. Vissa Cas-proteiner skär båda DNA-strängarna; andra ger bara en tråd ett snabbt klipp. Alternativa versioner kan också skära RNA, en typ av genetiskt material som finns i virus, och kan användas som diagnostiska verktyg eller antivirala behandlingar.

Olika versioner av Cas-proteiner hittas ofta genom att söka i naturliga miljöer eller genom en process som kallas direkt evolution. Här byter forskare rationellt ut vissa delar av Cas-proteinet för att potentiellt öka effektiviteten.

Det är en mycket tidskrävande process. Det är där AI kommer in.

Maskininlärning har redan hjälpt förutsäga effekter utanför målet i CRISPR-verktyg. Det är också hemvist på mindre Cas-proteiner för att göra förminskade redigerare lättare att leverera till celler.

Riktiga använde AI på ett nytt sätt: Istället för att öka nuvarande system, designade de CRISPR-komponenter från grunden med hjälp av stora språkmodeller.

Basen för ChatGPT och DALL-E, dessa modeller lanserade AI i mainstream. De lär sig från enorma mängder text, bilder, musik och annan data för att destillera mönster och koncept. Det är hur algoritmerna genererar bilder från en enda textuppmaning - säg "enhörning med solglasögon som dansar över en regnbåge" - eller efterliknar musikstilen hos en given artist.

Samma teknik har också förändrat proteindesignvärlden. Liksom ord i en bok, är proteiner uppträdda från enskilda molekylära "bokstäver" till kedjor, som sedan vikas på specifika sätt för att få proteinerna att fungera. Genom att mata in proteinsekvenser i AI har forskarna redan gjort det formade antikroppar och andra funktionella proteiner okända för naturen.

"Stora generativa proteinspråksmodeller fångar den underliggande ritningen av vad som gör ett naturligt protein funktionellt," skrev laget i blogginlägget. "De lovar en genväg för att kringgå den slumpmässiga evolutionsprocessen och föra oss mot att avsiktligt designa proteiner för ett specifikt syfte."

Drömmer AI om CRISPR-får?

Alla stora språkmodeller behöver träningsdata. Detsamma gäller för en algoritm som genererar genredigerare. Till skillnad från text, bilder eller videor som enkelt kan skrapas online, är en CRISPR-databas svårare att hitta.

Teamet screenade först över 26 terabyte med data om nuvarande CRISPR-system och byggde en CRISPR-Cas-atlas – den mest omfattande hittills, enligt forskarna.

Sökningen avslöjade miljontals CRISPR-Cas-komponenter. Laget tränade sedan sina ProGen2 språkmodell– som finjusterades för proteinupptäckt – med hjälp av CRISPR-atlasen.

AI genererade så småningom fyra miljoner proteinsekvenser med potentiell Cas-aktivitet. Efter att ha filtrerat bort uppenbara deadbeats med ett annat datorprogram, nollade teamet in på ett nytt universum av Cas "proteinsax".

Algoritmen skapade inte bara proteiner som Cas9. Cas-proteiner kommer i familjer, var och en med sina egna egenskaper i genredigeringsförmåga. AI designade också proteiner som liknar Cas13, som riktar sig mot RNA, och Cas12a, som är mer kompakt än Cas9.

Sammantaget utökade resultaten universum av potentiella Cas-proteiner nästan femfaldigt. Men fungerar någon av dem?

Hej CRISPR World

För nästa test fokuserade teamet på Cas9, eftersom det redan används i stor utsträckning inom biomedicinska och andra områden. De tränade AI på ungefär 240,000 9 olika CasXNUMX-proteinstrukturer från flera typer av djur, med målet att generera liknande proteiner för att ersätta naturliga - men med högre effektivitet eller precision.

De första resultaten var överraskande: De genererade sekvenserna, ungefär en miljon av dem, var helt annorlunda än naturliga Cas9-proteiner. Men med hjälp av DeepMinds AlphaFold2, en proteinstrukturförutsägande AI, fann teamet att de genererade proteinsekvenserna kunde anta liknande former.

Cas-proteiner kan inte fungera utan en RNA-guide för blodhundar. Med CRISPR-Cas-atlasen tränade teamet också AI för att generera en RNA-guide när de fick en proteinsekvens.

Resultatet är en CRISPR-genredigerare med båda komponenterna - Cas-protein och RNA-guide - designad av AI. Dubbad OpenCRISPR-1, dess genredigeringsaktivitet liknade klassiska CRISPR-Cas9-system när den testades i odlade mänskliga njurceller. Överraskande nog minskade den AI-genererade versionen redigering utanför målet med ungefär 95 procent.

Med några justeringar kan OpenCRISPR-1 också utföra basredigering, vilket kan ändra enstaka DNA-bokstäver. Jämfört med klassisk CRISPR är basredigering troligen mer exakt eftersom det begränsar skador på genomet. I mänskliga njurceller omvandlade OpenCRISPR-1 tillförlitligt en DNA-bokstav till en annan på tre platser över genomet, med en redigeringshastighet som liknar nuvarande basredigerare.

För att vara tydlig har de AI-genererade CRISPR-verktygen bara testats i celler i en skål. För att behandlingar ska nå kliniken måste de genomgå noggranna tester för säkerhet och effekt hos levande varelser, vilket kan ta lång tid.

Profluent delar öppet OpenCRISPR-1 med forskare och kommersiella grupper men behåller den AI som skapade verktyget internt. "Vi släpper OpenCRISPR-1 offentligt för att underlätta bred, etisk användning över forskning och kommersiella tillämpningar", skrev de.

Som ett förtryck har uppsatsen som beskriver deras arbete ännu inte analyserats av expertgranskare. Forskare måste också visa att OpenCRISPR-1 eller varianter fungerar i flera organismer, inklusive växter, möss och människor. Men lockande nog öppnar resultaten en ny väg för generativ AI – en som fundamentalt kan förändra vår genetiska plan.

Image Credit: Riktig

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/