CAR T-celler, som kallas "levande droger", är biokonstruerade från en patients egna immunceller för att göra dem bättre i stånd att jaga och förstöra cancer.

Behandlingen hanterar framgångsrikt tidigare obehandlade blodcancer. Sex behandlingar är redan godkända av FDA. Över tusen kliniska prövningar pågår. Dessa är inte begränsade till cancer – de täcker en rad svåra medicinska problem som autoimmuna sjukdomar, hjärtsjukdomar och virusinfektioner inklusive HIV. De kanske till och med bromsa de biologiska processer som bidrar till åldrandet.

Men CAR T har en akilleshäl.

När de väl injicerats i kroppen minskar cellerna ofta långsamt. Kallas "utmattning", denna process urholkar den terapeutiska effekten över tid och får fruktansvärda medicinska konsekvenser. Enligt Dr Evan Weber vid University of Pennsylvania, mer än 50 procent av människor som svarar på CAR T-terapier återfaller så småningom. Detta kan också vara anledningen till att CAR T-celler har kämpat för att bekämpa solida tumörer i bröst, bukspottkörtel eller dödliga hjärncancer.

Den här månaden hittade två team en potentiell lösning - gör CAR T-celler mer som stamceller. Kända för sin regenerativa förmåga, stamceller återbefolkar lätt kroppen. Båda teamen identifierade samma protein "master switch" för att göra konstruerade celler likna stamceller.

En studie, ledd av Weber, fann att tillsats av proteinet, kallat FOXO1, satte fart på ämnesomsättningen och hälsan i CAR T-celler hos möss. En annan studie från ett team vid Peter MacCallum Cancer Center i Australien fann att FOXO1-förstärkta celler verkade genetiskt likna immunstamceller och var bättre i stånd att avvärja solida tumörer.

Även om de fortfarande är tidigt, "kan dessa fynd hjälpa till att förbättra utformningen av CAR T-cellsterapier och potentiellt gynna ett bredare spektrum av patienter," sade Weber i ett pressmeddelande.

Jag kommer ihåg

Så här fungerar CAR T-cellsterapi vanligtvis.

Tillvägagångssättet fokuserar på T-celler, en speciell typ av immunceller som naturligt jagar och eliminerar infektioner och cancer i kroppen. Fiendeceller är prickade med en specifik uppsättning proteiner, ett slags cellulärt fingeravtryck, som T-celler känner igen och fäster vid.

Tumörer har också en unik signatur. Men de kan vara lömska, med några som så småningom utvecklar sätt att undvika immunövervakning. I solida cancerformer, till exempel, kan de pumpa ut kemikalier som bekämpar immuncellsförsvarare, vilket gör att cancern kan växa och spridas.

CAR T-celler är designade för att åsidosätta dessa barriärer.

För att göra dem tar läkare bort T-celler från kroppen och genmanipulerar dem för att producera skräddarsydda proteinkrokar som riktar sig mot ett visst protein på tumörceller. De överladdade T-cellerna odlas sedan i petriskålar och transfunderas tillbaka in i kroppen.

I början var CAR T en sista utvägen blodcancerbehandling, men nu är det en första linjens terapi. Att hålla de konstruerade cellerna runt inne i kroppen har dock varit en kamp. Med tid, slutar cellerna att dela sig och blir dysfunktionella, vilket potentiellt tillåter cancern att återfalla.

Översättaren

För att ta itu med cellutmattning hittade Webers team inspiration i själva kroppen.

Vårt immunsystem har en cellulär bok som spårar tidigare infektioner. Cellerna som utgör denna huvudbok kallas minnes-T-celler. De är en formidabel militär reserv, varav en del liknar stamceller. När immunsystemet upptäcker en inkräktare som det har sett tidigare – ett virus, en bakterie eller en cancercell – sprider sig dessa reservceller snabbt för att avvärja attacken.

CAR T-celler har vanligtvis inte denna förmåga. Inuti flera cancerformer dör de så småningom ut - vilket gör att cancer kan komma tillbaka. Varför?

2012 fann Dr Crystal Mackall vid Stanford University flera förändringar i genuttryck som leder till utmattning av CAR T-celler. I den nya studien upptäckte teamet tillsammans med Weber ett protein, FOXO1, som kunde förlänga CAR Ts effekter.

I ett test orsakade ett läkemedel som hämmade FOXO1 CAR T-celler att snabbt misslyckas och så småningom dö i petriskålar. Att radera gener som kodar för FOXO1 hindrade också cellerna och ökade tecken på CAR T-utmattning. När de infunderas i möss med leukemi, kunde CAR T-celler utan FOXO1 inte behandla cancern. Däremot hjälpte ökande nivåer av FOXO1 cellerna att lätt bekämpa det.

Genom att analysera gener relaterade till FOXO1 fann teamet att de mestadels var kopplade till immuncellsminne. Det är troligt att tillsats av genen som kodar för FOXO1 till CAR T-celler främjar ett stabilt minne för cellerna, så att de lätt kan känna igen potentiell skada - vare sig det är cancer eller patogen - långt efter den första infektionen.

Vid behandling av möss med leukemi minskade en engångsdos av de FOXO1-förstärkta cellerna cancertillväxten och ökade överlevnaden upp till fem gånger jämfört med standard CAR T-behandling. Den förbättrade behandlingen angriper också en typ av skelettcancer hos möss, som ofta är svår att behandla utan operation och kemoterapi.

En immunlänk

Samtidigt nollade det australiensiska laget också FOXO1. Leds av Drs. Junyun Lai, Paul Beavis och Phillip Darcy, teamet letade efter proteinkandidater för att förbättra CAR T-livslängden.

Tanken var, liksom deras naturliga motsvarigheter, konstruerade CAR T-celler också behöver en hälsosam ämnesomsättning för att trivas och dela sig.

De började med att analysera ett protein som tidigare visat sig förbättra CAR T-metabolismen, vilket potentiellt minskade risken för utmattning. Kartläggning av epigenomet och transkriptomet i CAR T-celler - som båda berättar för oss hur gener uttrycks - upptäckte de också FOXO1 som reglerar CAR T-cellers livslängd.

Som ett bevis på konceptet framkallade teamet utmattning i de konstruerade cellerna genom att alltmer begränsa deras förmåga att dela sig.

Hos möss med cancer höll celler överladdade med FOXO1 längre i månader än de som inte hade förstärkts. Djurens lever- och njurfunktioner förblev normala och de gick inte ner i vikt under behandlingen, en markör för allmän hälsa. FOXO1-boosten förändrade också hur gener uttrycktes i cellerna - de såg yngre ut, som om de var i ett stamcellsliknande tillstånd.

Det nya receptet fungerade också i T-celler som donerats av sex personer med cancer som hade genomgått standard CAR T-terapi. Att lägga till en dos av FOXO1 till dessa celler ökade deras ämnesomsättning.

Flera CAR T kliniska prövningar pågår. Men "effekterna av sådana celler är övergående och ger inte långsiktigt skydd mot utmattning", skrev Darcy och team. Med andra ord är hållbarhet nyckeln för att CAR T-celler ska leva upp till sin fulla potential.

En FOXO1-boost erbjuder ett sätt – även om det kanske inte är det enda sättet.

"Genom att studera faktorer som driver minnet i T-celler, som FOXO1, kan vi förbättra vår förståelse för varför CAR T-celler kvarstår och fungerar mer effektivt hos vissa patienter jämfört med andra", säger Weber.

Image Credit: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

• SEO-drivet innehåll och PR-distribution. Bli förstärkt idag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrka dig själv. Tillgång här.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunskap förstärkt. Tillgång här.
• Platoesg. Kol, CleanTech, Energi, Miljö, Sol, Avfallshantering. Tillgång här.
• PlatoHealth. Biotech och kliniska prövningar Intelligence. Tillgång här.
• Källa: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/