Denumite „medicamente vii”, celulele CAR T sunt realizate prin bioinginerie din celulele imunitare ale pacientului pentru a le face mai capabile să vâneze și să distrugă cancerul.

Tratamentul abordează cu succes cancerele de sânge netratabile anterior. Șase terapii sunt deja aprobate de FDA. Peste o mie studiile clinice sunt în curs de desfășurare. Acestea nu se limitează la cancer - ele acoperă o serie de probleme medicale dificile, cum ar fi boli autoimune, afecțiuni cardiace și infecții virale, inclusiv HIV. Ei pot chiar încetinește procesele biologice care contribuie la îmbătrânire.

Dar CAR T are călcâiul lui Ahile.

Odată injectate în organism, celulele deseori se micșorează încet. Numit „epuizare”, acest proces erodează efectul terapeutic în timp și are consecințe medicale grave. Potrivit dr. Evan Weber de la Universitatea din Pennsylvania, mai mult de 50 la sută a persoanelor care răspund la terapiile CAR T în cele din urmă recidivă. Acesta poate fi și motivul pentru care celulele CAR T au luptat să lupte împotriva tumorilor solide din sân, pancreas sau cancere mortale ale creierului.

Luna aceasta, două echipe au găsit o soluție potențială - să facă celulele CAR T mai mult ca celulele stem. Cunoscute pentru abilitățile lor de regenerare, celulele stem repopulează cu ușurință organismul. Ambele echipe au identificat același „comutator principal” de proteine ​​pentru a face celulele modificate să semene cu celulele stem.

Un studiu, condus de Weber, a descoperit că adăugarea proteinei, numită FOXO1, a accelerat metabolismul și sănătatea celulelor CAR T la șoareci. Un alt studiu de la o echipă de la Centrul de Cancer Peter MacCallum din Australia a descoperit că celulele stimulate cu FOXO1 păreau similare genetic cu celulele stem imunitare și erau mai capabile să îndepărteze tumorile solide.

Deși încă devreme, „aceste descoperiri pot ajuta la îmbunătățirea designului terapiilor cu celule CAR T și pot beneficia de o gamă mai largă de pacienți”. a spus Weber într-un comunicat de presă.

Amintesc

Iată cum funcționează de obicei terapia cu celule CAR T.

Abordarea se concentrează pe celulele T, un anumit tip de celulă imunitară care vânează în mod natural și elimină infecțiile și cancerele din interiorul corpului. Celulele inamice sunt punctate cu un set specific de proteine, un fel de amprentă celulară, pe care celulele T o recunosc și se fixează.

Tumorile au, de asemenea, o semnătură unică. Dar ele pot fi mascate, unele dezvoltând în cele din urmă modalități de a evita supravegherea imună. În cancerele solide, de exemplu, ele pot pompa substanțe chimice care luptă împotriva apărătorilor celulelor imune, permițând cancerului să crească și să se răspândească.

Celulele CAR T sunt concepute pentru a depăși aceste bariere.

Pentru a le face, medicii îndepărtează celulele T din organism și le modifică genetic pentru a produce cârlige de proteine ​​personalizate care vizează o anumită proteină pe celulele tumorale. Celulele T supraalimentate sunt apoi crescute în vase Petri și transfuzate înapoi în organism.

La început, CAR T a fost un ultima solutie tratamentul cancerului de sânge, dar acum este un terapie de primă linie. Totuși, păstrarea celulelor proiectate în interiorul corpului a fost o luptă. Cu timpul, celulele încetează să se divizeze și devin disfuncționale, permițând potențial cancerului să recidiveze.

Traducatorul

Pentru a combate epuizarea celulelor, echipa lui Weber a găsit inspirație în corpul însuși.

Sistemul nostru imunitar are un registru celular care urmărește infecțiile anterioare. Celulele care alcătuiesc acest registru se numesc celule T de memorie. Sunt o rezervă militară formidabilă, o parte din care seamănă cu celule stem. Când sistemul imunitar detectează un invadator pe care l-a văzut înainte - un virus, o bacterie sau o celulă canceroasă - aceste celule de rezervă proliferează rapid pentru a evita atacul.

Celulele CAR T nu au de obicei această capacitate. În mai multe tipuri de cancer, acestea mor în cele din urmă, permițând cancerelor să se întoarcă. De ce?

În 2012, dr. Crystal Mackall de la Universitatea Stanford a descoperit mai multe modificări în expresia genelor care duc la epuizarea celulelor CAR T. În noul studiu, împreună cu Weber, echipa a descoperit o proteină, FOXO1, care ar putea prelungi efectele CAR T.

Într-un test, un medicament care a inhibat FOXO1 a făcut ca celulele CAR T să eșueze rapid și, în cele din urmă, să moară în cutii Petri. Ștergerea genelor care codifică FOXO1 a împiedicat, de asemenea, celulele și a crescut semnele de epuizare CAR T. Când sunt perfuzate la șoareci cu leucemie, celulele CAR T fără FOXO1 nu ar putea trata cancerul. În schimb, creșterea nivelurilor de FOXO1 a ajutat celulele să lupte cu ușurință.

Analizând genele legate de FOXO1, echipa a descoperit că acestea erau în mare parte legate de memoria celulelor imune. Este probabil ca adăugarea genei care codifică FOXO1 la celulele CAR T promovează o memorie stabilă pentru celule, astfel încât acestea să poată recunoaște cu ușurință potențialul rău - fie că este vorba despre cancer sau patogen - mult după infecția inițială.

Când se tratează șoarecii cu leucemie, o singură doză de celule îmbunătățite cu FOXO1 a scăzut creșterea cancerului și a crescut supraviețuirea de până la cinci ori în comparație cu terapia standard CAR T. Tratamentul îmbunătățit a abordat, de asemenea, un tip de cancer osos la șoareci, care este adesea greu de tratat fără intervenție chirurgicală și chimioterapie.

O legătură imunitară

Între timp, echipa australiană s-a concentrat și pe FOXO1. Condus de dr. Junyun Lai, Paul Beavis și Phillip Darcy, echipa căuta candidați proteine ​​pentru a spori longevitatea CAR T.

Ideea a fost, la fel ca omologii lor naturali, celulele CAR T proiectate au nevoie de un metabolism sănătos pentru a se dezvolta și a se diviza.

Ei au început prin a analiza o proteină demonstrată anterior că îmbunătățește metabolismul CAR T, scăzând potențial șansele de epuizare. Cartografierea epigenomului și transcriptomului în celulele CAR T - ambele ne spun cum sunt exprimate genele - au descoperit, de asemenea, FOXO1 care reglează longevitatea celulelor CAR T.

Ca o dovadă a conceptului, echipa a indus epuizarea celulelor proiectate, restrângând tot mai mult capacitatea lor de a se diviza.

La șoarecii cu cancer, celulele supraalimentate cu FOXO1 au durat mai mult cu luni de zile decât cele care nu au fost stimulate. Funcțiile hepatice și renale ale creaturii au rămas normale și nu au slăbit în timpul tratamentului, un marker al sănătății generale. Boostul FOXO1 a schimbat, de asemenea, modul în care genele au fost exprimate în celule - păreau mai tineri, ca și cum ar fi într-o stare asemănătoare celulelor stem.

Noua rețetă a funcționat și în celulele T donate de șase persoane cu cancer care au suferit o terapie CAR T standard. Adăugarea unei doze de FOXO1 la aceste celule a crescut metabolismul acestora.

Mai multe studii clinice CAR T sunt în desfășurare. Dar „efectele unor astfel de celule sunt tranzitorii și nu oferă protecție pe termen lung împotriva epuizării”, au scris Darcy și echipa. Cu alte cuvinte, durabilitatea este esențială pentru ca celulele CAR T să trăiască la maximumul lor potențial.

Un impuls FOXO1 oferă o cale, deși poate să nu fie singura cale.

„Prin studierea factorilor care conduc memoria în celulele T, cum ar fi FOXO1, ne putem îmbunătăți înțelegerea de ce celulele CAR T persistă și funcționează mai eficient la unii pacienți în comparație cu alții”, a spus Weber.

Credit imagine: Gerardo Sotillo, Medicina Stanford

• Distribuție de conținut bazat pe SEO și PR. Amplifică-te astăzi.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Împuterniciți-vă. Accesați Aici.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Cunoștințe amplificate. Accesați Aici.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Mediu inconjurator, Solar, Managementul deșeurilor. Accesați Aici.
• PlatoHealth. Biotehnologie și Inteligență pentru studii clinice. Accesați Aici.
• Sursa: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/