CRISPR har revolusjonert vitenskapen. AI tar nå genredigereren til neste nivå.

Takket være dens evne til nøyaktig å redigere genomet, er CRISPR-verktøy nå mye brukt i bioteknologi og på tvers av medisin for å takle arvelige sykdommer. På slutten av 2023, en terapi ved hjelp av Nobelprisvinnende verktøyet fikk godkjenning fra FDA for å behandle sigdcellesykdom. CRISPR har også aktivert CAR T-celleterapi for å bekjempe kreft og vært vant til senke farlig høye kolesterolnivåer i kliniske studier.

Utenfor medisin er CRISPR-verktøy endrer jordbrukslandskapet, med prosjekter som pågår til ingeniør hornløse okser, næringsrike tomaterog husdyr og fisk med mer muskelmasse.

Til tross for virkningen i den virkelige verden, er ikke CRISPR perfekt. Verktøyet klipper begge DNA-trådene, noe som kan forårsake farlige mutasjoner. Det kan også utilsiktet nappe utilsiktede områder av genomet og utløse uforutsigbare bivirkninger.

CRISPR ble først oppdaget i bakterier som en forsvarsmekanisme, noe som tyder på at naturen skjuler en mengde CRISPR-komponenter. Det siste tiåret har forskere undersøkt forskjellige naturlige miljøer - for eksempel damskum - for å finne andre versjoner av verktøyet som potensielt kan øke effektiviteten og presisjonen. Selv om denne strategien er vellykket, avhenger den av hva naturen har å tilby. Noen fordeler, for eksempel en mindre størrelse eller lengre levetid i kroppen, kommer ofte med avveininger som lavere aktivitet eller presisjon.

I stedet for å stole på evolusjon, kan vi fremskynde bedre CRISPR-verktøy med AI?

Denne uken, Riktig, en oppstart basert i California, skisserte en strategi som bruker AI til å tenke opp et nytt univers av CRISPR-genredigerere. Basert på store språkmodeller – teknologien bak den populære ChatGPT – designet AI flere nye genredigeringskomponenter.

I menneskelige celler smeltet komponentene sammen for pålitelig å redigere målrettede gener. Effektiviteten matchet klassisk CRISPR, men med langt mer presisjon. Den mest lovende redaktøren, kalt OpenCRISPR-1, kunne også nøyaktig bytte ut enkelt DNA-bokstaver – en teknologi som kalles baseredigering – med en nøyaktighet som konkurrerer med dagens verktøy.

"Vi demonstrerer verdens første vellykkede redigering av det menneskelige genomet ved å bruke et genredigeringssystem der hver komponent er fullstendig designet av AI," skrev forfatterne i et blogginnlegg.

Match Made in Heaven

CRISPR og AI har hatt en lang romanse.

CRISPR-oppskriften har to hoveddeler: Et "saks" Cas-protein som kutter eller kutter genomet og en "blodhund" RNA-guide som knytter sakseproteinet til målgenet.

Ved å variere disse komponentene blir systemet en verktøykasse, med hvert oppsett skreddersydd for å utføre en bestemt type genredigering. Noen Cas-proteiner kutter begge DNA-trådene; andre gir bare én tråd et raskt klipp. Alternative versjoner kan også kutte RNA, en type genetisk materiale som finnes i virus, og kan brukes som diagnostiske verktøy eller antivirale behandlinger.

Ulike versjoner av Cas-proteiner blir ofte funnet ved å søke i naturlige miljøer eller gjennom en prosess som kalles direkte evolusjon. Her bytter forskere rasjonelt ut noen deler av Cas-proteinet for potensielt å øke effektiviteten.

Det er en svært tidkrevende prosess. Det er der AI kommer inn.

Maskinlæring har allerede hjulpet forutsi effekter utenfor målet i CRISPR-verktøy. Det er også hjemme på mindre Cas-proteiner for å gjøre reduserte redaktører lettere å levere inn i cellene.

Riktig brukte AI på en ny måte: I stedet for å øke dagens systemer, designet de CRISPR-komponenter fra bunnen av ved hjelp av store språkmodeller.

Grunnlaget for ChatGPT og DALL-E, disse modellene lanserte AI i mainstream. De lærer av enorme mengder tekst, bilder, musikk og andre data for å destillere mønstre og konsepter. Det er hvordan algoritmene genererer bilder fra en enkelt tekstmelding – for eksempel «enhjørning med solbriller som danser over en regnbue» – eller etterligner musikkstilen til en gitt artist.

Den samme teknologien har også forvandlet proteindesignverdenen. Som ord i en bok, er proteiner trukket fra individuelle molekylære "bokstaver" til kjeder, som deretter foldes på bestemte måter for å få proteinene til å fungere. Ved å mate proteinsekvenser inn i AI, har forskere allerede gjort det formede antistoffer og andre funksjonelle proteiner ukjent for naturen.

"Store generative proteinspråkmodeller fanger opp den underliggende blåkopi av hva som gjør et naturlig protein funksjonelt," skrev laget i blogginnlegget. "De lover en snarvei for å omgå den tilfeldige evolusjonsprosessen og bevege oss mot bevisst utforming av proteiner for et bestemt formål."

Drømmer AI om CRISPR-sau?

Alle store språkmodeller trenger opplæringsdata. Det samme gjelder for en algoritme som genererer genredigerere. I motsetning til tekst, bilder eller videoer som enkelt kan skrapes på nettet, er en CRISPR-database vanskeligere å finne.

Teamet screenet først over 26 terabyte med data om gjeldende CRISPR-systemer og bygde et CRISPR-Cas-atlas – det mest omfattende til dags dato, ifølge forskerne.

Søket avdekket millioner av CRISPR-Cas-komponenter. Laget trente deretter sine ProGen2 språkmodell-som ble finjustert for proteinoppdagelse - ved hjelp av CRISPR-atlaset.

AI genererte til slutt fire millioner proteinsekvenser med potensiell Cas-aktivitet. Etter å ha filtrert ut åpenbare deadbeats med et annet dataprogram, begynte teamet å finne et nytt univers av Cas "proteinsaks".

Algoritmen fant ikke bare opp proteiner som Cas9. Cas-proteiner kommer i familier, hver med sine egne særtrekk i genredigeringsevne. AI designet også proteiner som ligner Cas13, som retter seg mot RNA, og Cas12a, som er mer kompakt enn Cas9.

Totalt sett utvidet resultatene universet av potensielle Cas-proteiner nesten fem ganger. Men fungerer noen av dem?

Hei, CRISPR World

For neste test fokuserte teamet på Cas9, fordi det allerede er mye brukt i biomedisinske og andre felt. De trente AI på omtrent 240,000 9 forskjellige CasXNUMX-proteinstrukturer fra flere typer dyr, med målet om å generere lignende proteiner for å erstatte naturlige - men med høyere effektivitet eller presisjon.

De første resultatene var overraskende: De genererte sekvensene, omtrent en million av dem, var helt annerledes enn naturlige Cas9-proteiner. Men ved å bruke DeepMinds AlphaFold2, en proteinstrukturprediksjons-AI, fant teamet at de genererte proteinsekvensene kunne anta lignende former.

Cas-proteiner kan ikke fungere uten en blodhund-RNA-guide. Med CRISPR-Cas-atlaset trente teamet også AI til å generere en RNA-guide når de fikk en proteinsekvens.

Resultatet er en CRISPR-geneditor med begge komponentene – Cas-protein og RNA-guide – designet av AI. Kalt OpenCRISPR-1, var dens genredigeringsaktivitet lik klassiske CRISPR-Cas9-systemer når den ble testet i dyrkede humane nyreceller. Overraskende nok reduserte den AI-genererte versjonen redigering utenfor målet med omtrent 95 prosent.

Med noen få justeringer kan OpenCRISPR-1 også utføre baseredigering, som kan endre enkelt DNA-bokstaver. Sammenlignet med klassisk CRISPR, er grunnredigering sannsynligvis mer presis ettersom den begrenser skade på genomet. I humane nyreceller konverterte OpenCRISPR-1 pålitelig en DNA-bokstav til en annen på tre steder på tvers av genomet, med en redigeringshastighet som ligner på nåværende baseredigerere.

For å være tydelig, har de AI-genererte CRISPR-verktøyene kun blitt testet i celler i en tallerken. For at behandlinger skal nå klinikken, må de gjennomgå nøye tester for sikkerhet og effekt hos levende skapninger, noe som kan ta lang tid.

Profluent deler åpent OpenCRISPR-1 med forskere og kommersielle grupper, men beholder AI-en som skapte verktøyet internt. "Vi slipper OpenCRISPR-1 offentlig for å legge til rette for bred, etisk bruk på tvers av forskning og kommersielle applikasjoner," skrev de.

Som et forhåndstrykk har papiret som beskriver arbeidet deres ennå ikke blitt analysert av fagfellebedømmere. Forskere må også vise at OpenCRISPR-1 eller varianter fungerer i flere organismer, inkludert planter, mus og mennesker. Men fristende nok åpner resultatene en ny vei for generativ AI – en som fundamentalt kan endre vår genetiske plan.

Bilde Credit: Riktig

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk deg selv. Tilgang her.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• PlatoESG. Karbon, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Avfallshåndtering. Tilgang her.
• PlatoHelse. Bioteknologisk og klinisk etterretning. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/