CAR T-celler, kalt "levende stoffer", er biokonstruert fra pasientens egne immunceller for å gjøre dem bedre i stand til å jakte og ødelegge kreft.

Behandlingen er vellykket å takle tidligere ubehandlet blodkreft. Seks behandlinger er allerede godkjent av FDA. Over tusen kliniske studier er i gang. Disse er ikke begrenset til kreft – de dekker en rekke vanskelige medisinske problemer som autoimmune sykdommer, hjertesykdommer og virusinfeksjoner inkludert HIV. De kan til og med bremse de biologiske prosessene som bidrar til aldring.

Men CAR T har akilleshæl.

Når de først er injisert i kroppen, svinner ofte cellene sakte ned. Kalt "utmattelse", denne prosessen eroderer den terapeutiske effekten over tid og har alvorlige medisinske konsekvenser. Ifølge Dr. Evan Weber ved University of Pennsylvania, mer enn 50 prosent av personer som reagerer på CAR T-behandlinger, får til slutt tilbakefall. Dette kan også være grunnen til at CAR T-celler har kjempet for å bekjempe solide svulster i bryst, bukspyttkjertel eller dødelig hjernekreft.

Denne måneden fant to team en potensiell løsning - gjør CAR T-celler mer som stamceller. Kjent for sine regenererende evner, gjenbefolker stamceller enkelt kroppen. Begge lagene identifiserte den samme protein-"hovedbryteren" for å få konstruerte celler til å ligne stamceller.

En studie, ledet av Weber, fant at tilsetning av proteinet, kalt FOXO1, økte metabolismen og helsen i CAR T-celler hos mus. En annen studie fra et team ved Peter MacCallum Cancer Center i Australia fant at FOXO1-forsterkede celler så genetisk ut som immunstamceller og var bedre i stand til å avverge solide svulster.

Selv om de fortsatt er tidlige, "kan disse funnene bidra til å forbedre utformingen av CAR T-celleterapier og potensielt være til nytte for et bredere spekter av pasienter," sa Weber i en pressemelding.

Jeg husker

Her er hvordan CAR T-celleterapi vanligvis fungerer.

Tilnærmingen fokuserer på T-celler, en spesiell type immunceller som naturlig jakter ned og eliminerer infeksjoner og kreft i kroppen. Fiendens celler er oversådd med et spesifikt sett med proteiner, et slags cellulært fingeravtrykk, som T-celler gjenkjenner og fester seg til.

Tumorer har også en unik signatur. Men de kan være lure, med noen som etter hvert utvikler måter å unngå immunovervåking på. I solide kreftformer, for eksempel, kan de pumpe ut kjemikalier som bekjemper immuncelleforsvarere, slik at kreften kan vokse og spre seg.

CAR T-celler er designet for å overstyre disse barrierene.

For å lage dem, fjerner leger T-celler fra kroppen og genmanipulerer dem for å produsere skreddersydde proteinkroker rettet mot et bestemt protein på tumorceller. De superladede T-cellene blir deretter dyrket i petriskåler og transfundert tilbake i kroppen.

I begynnelsen var CAR T en siste utvei blodkreftbehandling, men nå er det en førstelinje terapi. Å holde de konstruerte cellene rundt inne i kroppen har imidlertid vært en kamp. Med tiden, slutter cellene å dele seg og blir dysfunksjonelle, noe som potensielt lar kreften få tilbakefall.

Oversetteren

For å takle celleutmattelse fant Webers team inspirasjon i selve kroppen.

Immunsystemet vårt har en cellulær hovedbok som sporer tidligere infeksjoner. Cellene som utgjør denne hovedboken kalles minne T-celler. De er en formidabel militær reserve, hvorav en del ligner stamceller. Når immunsystemet oppdager en inntrenger som det er sett før – et virus, en bakterie eller en kreftcelle – sprer disse reservecellene seg raskt for å avverge angrepet.

CAR T-celler har vanligvis ikke denne evnen. Inne i flere kreftformer dør de til slutt - slik at kreft kan komme tilbake. Hvorfor?

I 2012 fant Dr. Crystal Mackall ved Stanford University flere endringer i genuttrykk som fører til utmattelse av CAR T-celler. I den nye studien, sammen med Weber, oppdaget teamet et protein, FOXO1, som kan forlenge effekten av CAR T.

I en test førte et medikament som hemmet FOXO1 til at CAR T-celler raskt sviktet og til slutt døde i petriskåler. Sletting av gener som koder for FOXO1 hindret også cellene og økte tegn på CAR T-utmattelse. Når de ble infundert i mus med leukemi, kunne ikke CAR T-celler uten FOXO1 behandle kreften. Derimot hjalp økende nivåer av FOXO1 at cellene lett kunne bekjempe det.

Ved å analysere gener relatert til FOXO1 fant teamet at de hovedsakelig var koblet til immuncelleminne. Det er sannsynlig at å legge til genet som koder for FOXO1 til CAR T-celler fremmer et stabilt minne for cellene, slik at de lett kan gjenkjenne potensiell skade - det være seg kreft eller patogen - lenge etter den første infeksjonen.

Ved behandling av mus med leukemi, reduserte en enkeltdose av de FOXO1-forsterkede cellene kreftveksten og økte overlevelsen opptil fem ganger sammenlignet med standard CAR T-terapi. Den forbedrede behandlingen taklet også en type beinkreft hos mus, som ofte er vanskelig å behandle uten kirurgi og kjemoterapi.

En immunkobling

I mellomtiden nådde det australske laget også FOXO1. Ledet av Drs. Junyun Lai, Paul Beavis og Phillip Darcy, teamet lette etter proteinkandidater for å forbedre CAR T-levetiden.

Ideen var, i likhet med deres naturlige motstykker, konstruerte CAR T-celler trenger også et sunt stoffskifte for å trives og dele seg.

De startet med å analysere et protein som tidligere har vist seg å forbedre CAR T-metabolismen, og potensielt redusere sjansene for utmattelse. Kartlegging av epigenomet og transkriptomet i CAR T-celler - som begge forteller oss hvordan gener uttrykkes - oppdaget de også FOXO1 som regulerer CAR T-cellenes levetid.

Som et bevis på konseptet induserte teamet utmattelse i de konstruerte cellene ved i økende grad å begrense deres evne til å dele seg.

Hos mus med kreft varte celler overladet med FOXO1 lenger i måneder enn de som ikke hadde blitt forsterket. Dyrenes lever- og nyrefunksjoner forble normale, og de gikk ikke ned i vekt under behandlingen, en markør for generell helse. FOXO1-boosten endret også hvordan gener ble uttrykt i cellene - de så yngre ut, som om de var i en stamcelle-lignende tilstand.

Den nye oppskriften fungerte også i T-celler donert av seks personer med kreft som hadde gjennomgått standard CAR T-behandling. Å legge til en dose FOXO1 til disse cellene økte deres metabolisme.

Flere CAR T kliniske studier pågår. Men "effektene av slike celler er forbigående og gir ikke langsiktig beskyttelse mot utmattelse," skrev Darcy og team. Med andre ord er holdbarhet nøkkelen for at CAR T-celler skal leve opp til sitt fulle potensial.

En FOXO1-boost tilbyr en måte – selv om det kanskje ikke er den eneste måten.

"Ved å studere faktorer som driver minnet i T-celler, som FOXO1, kan vi forbedre vår forståelse av hvorfor CAR T-celler vedvarer og fungerer mer effektivt hos noen pasienter sammenlignet med andre," sa Weber.

Bilde Credit: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk deg selv. Tilgang her.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• PlatoESG. Karbon, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Avfallshåndtering. Tilgang her.
• PlatoHelse. Bioteknologisk og klinisk etterretning. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/