CAR T-cellen, ook wel 'levende medicijnen' genoemd, zijn bio-engineered op basis van de eigen immuuncellen van een patiënt, zodat ze beter in staat zijn kanker op te sporen en te vernietigen.

De behandeling pakt met succes voorheen onbehandelbare bloedkankers aan. Zes therapieën zijn al goedgekeurd door de FDA. Meer dan duizend klinische onderzoeken zijn aan de gang. Deze zijn niet beperkt tot kanker; ze bestrijken een reeks moeilijke medische problemen, zoals auto-immuunziekten, hartaandoeningen en virale infecties, waaronder HIV. Misschien zelfs wel vertragen de biologische processen die bijdragen aan veroudering.

Maar CAR T heeft een achilleshiel.

Eenmaal in het lichaam geïnjecteerd, slinken de cellen vaak langzaam. Dit proces, dat ‘uitputting’ wordt genoemd, erodeert het therapeutische effect in de loop van de tijd en heeft ernstige medische gevolgen. Volgens Dr. Evan Weber van de Universiteit van Pennsylvania meer dan 50 procent van de mensen die op CAR T-therapieën reageren, valt uiteindelijk terug. Dit kan ook de reden zijn waarom CAR T-cellen moeite hebben gehad om solide tumoren in borst-, pancreas- of tumoren te bestrijden dodelijke hersenkankers.

Deze maand hebben twee teams een mogelijke oplossing gevonden: CAR T-cellen meer op stamcellen laten lijken. Stamcellen staan ​​bekend om hun regeneratieve eigenschappen en herbevolken het lichaam gemakkelijk. Beide teams identificeerden dezelfde eiwit-‘hoofdschakelaar’ om gemanipuleerde cellen op stamcellen te laten lijken.

Eén studie, geleid door Weber, ontdekte dat het toevoegen van het eiwit, genaamd FOXO1, het metabolisme en de gezondheid in CAR T-cellen bij muizen verhoogde. Een andere studie van een team van het Peter MacCallum Cancer Center in Australië ontdekte dat door FOXO1 versterkte cellen genetisch vergelijkbaar leken met immuunstamcellen en beter in staat waren om solide tumoren af ​​te weren.

Hoewel ze nog vroeg zijn, “kunnen deze bevindingen het ontwerp van CAR T-celtherapieën helpen verbeteren en mogelijk een breder scala aan patiënten ten goede komen.” zei Weber in een persbericht.

Ik herinner

Dit is hoe CAR T-celtherapie gewoonlijk werkt.

De aanpak richt zich op T-cellen, een bepaald type immuuncel die op natuurlijke wijze infecties en kankers in het lichaam opspoort en elimineert. Vijandelijke cellen zijn bezaaid met een specifieke reeks eiwitten, een soort cellulaire vingerafdruk, die T-cellen herkennen en zich eraan hechten.

Tumoren hebben ook een unieke signatuur. Maar ze kunnen stiekem zijn, waarbij sommigen uiteindelijk manieren ontwikkelen om immuuntoezicht te omzeilen. Bij vaste vormen van kanker kunnen ze bijvoorbeeld chemicaliën naar buiten pompen die de verdedigers van de immuuncellen bestrijden, waardoor de kanker kan groeien en zich kan verspreiden.

CAR T-cellen zijn ontworpen om deze barrières te omzeilen.

Om ze te maken, verwijderen artsen T-cellen uit het lichaam en manipuleren ze genetisch om op maat gemaakte eiwithaken te produceren die zich richten op een bepaald eiwit op tumorcellen. De supercharged T-cellen worden vervolgens in petrischalen gekweekt en terug in het lichaam getransfundeerd.

In het begin was CAR T een laatste redmiddel behandeling van bloedkanker, maar nu is het een eerstelijns therapie. Het was echter een hele opgave om de geconstrueerde cellen in het lichaam rond te houden. Met tijdstoppen de cellen met delen en worden ze disfunctioneel, waardoor de kanker mogelijk kan terugvallen.

De vertaler

Om celuitputting aan te pakken, vond het team van Weber inspiratie in het lichaam zelf.

Ons immuunsysteem heeft een cellulair grootboek waarin eerdere infecties worden bijgehouden. De cellen waaruit dit grootboek bestaat, worden geheugen-T-cellen genoemd. Het is een formidabele militaire reserve, waarvan een deel op stamcellen lijkt. Wanneer het immuunsysteem een ​​indringer detecteert die hij al eerder heeft gezien (een virus, bacterie of kankercel), vermenigvuldigen deze reservecellen zich snel om de aanval af te weren.

CAR T-cellen hebben dit vermogen meestal niet. Binnen meerdere vormen van kanker sterven ze uiteindelijk af, waardoor kanker kan terugkeren. Waarom?

In 2012 ontdekte Dr. Crystal Mackall van Stanford University verschillende veranderingen in genexpressie die leiden tot uitputting van CAR T-cellen. In de nieuwe studie ontdekte het team samen met Weber een eiwit, FOXO1, dat de effecten van CAR T zou kunnen verlengen.

In één test zorgde een medicijn dat FOXO1 remde ervoor dat CAR T-cellen snel faalden en uiteindelijk stierven in petrischalen. Het wissen van genen die coderen voor FOXO1 belemmerde ook de cellen en verhoogde de tekenen van CAR T-uitputting. Wanneer CAR T-cellen zonder FOXO1 werden toegediend aan muizen met leukemie, konden ze de kanker niet behandelen. Daarentegen hielpen de toenemende niveaus van FOXO1 de cellen er gemakkelijk tegen te vechten.

Bij het analyseren van genen gerelateerd aan FOXO1 ontdekte het team dat ze vooral verbonden waren met het geheugen van de immuuncellen. Het is waarschijnlijk dat het toevoegen van het gen dat codeert voor FOXO1 aan CAR T-cellen een stabiel geheugen voor de cellen bevordert, zodat ze potentiële schade – of het nu kanker of ziekteverwekker is – gemakkelijk kunnen herkennen, lang na de eerste infectie.

Bij de behandeling van muizen met leukemie verminderde een enkele dosis van de door FOXO1 versterkte cellen de kankergroei en verhoogde de overleving tot vijfvoudig in vergelijking met standaard CAR T-therapie. De verbeterde behandeling pakte ook een vorm van botkanker bij muizen aan, die vaak moeilijk te behandelen is zonder chirurgie en chemotherapie.

Een immuunlink

Ondertussen richtte het Australische team zich ook op FOXO1. Onder leiding van Drs. Junyun Lai, Paul Beavis en Phillip Darcy was het team op zoek naar eiwitkandidaten om de levensduur van CAR T te verlengen.

Het idee was dat gemanipuleerde CAR T-cellen, net als hun natuurlijke tegenhangers, ook een gezond metabolisme nodig hebben om te kunnen gedijen en zich te delen.

Ze begonnen met het analyseren van een eiwit waarvan eerder is aangetoond dat het het CAR T-metabolisme verbetert, waardoor mogelijk de kans op uitputting wordt verkleind. Door het epigenoom en transcriptoom in CAR T-cellen in kaart te brengen – die ons allebei vertellen hoe genen tot expressie worden gebracht – ontdekten ze ook dat FOXO1 de levensduur van CAR T-cellen reguleert.

Als proof of concept veroorzaakte het team uitputting in de gemanipuleerde cellen door hun vermogen om te delen steeds verder te beperken.

Bij muizen met kanker gingen de cellen die waren voorzien van FOXO1 maanden langer mee dan de cellen die niet waren versterkt. De lever- en nierfuncties van de beestjes bleven normaal en ze vielen niet af tijdens de behandeling, een teken van de algehele gezondheid. De FOXO1-boost veranderde ook de manier waarop genen in de cellen tot expressie werden gebracht: ze zagen er jonger uit, alsof ze zich in een stamcelachtige staat bevonden.

Het nieuwe recept werkte ook in T-cellen die waren gedoneerd door zes mensen met kanker die de standaard CAR T-therapie hadden ondergaan. Het toevoegen van een dosis FOXO1 aan deze cellen verhoogde hun metabolisme.

Er zijn meerdere CAR T-klinische onderzoeken gaande. Maar “de effecten van dergelijke cellen zijn van voorbijgaande aard en bieden geen langdurige bescherming tegen uitputting”, schreven Darcy en zijn team. Met andere woorden: duurzaamheid is van cruciaal belang voor CAR T-cellen om hun volledige potentieel te kunnen waarmaken.

Een FOXO1-boost biedt een oplossing, ook al is dit misschien niet de enige manier.

“Door factoren te bestuderen die het geheugen in T-cellen aansturen, zoals FOXO1, kunnen we ons begrip vergroten van waarom CAR T-cellen bij sommige patiënten blijven bestaan ​​en effectiever werken dan bij andere”, zegt Weber.

Krediet van het beeld: Gerardo Sotillo, Stanford-geneeskunde

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/