CRISPR heeft een revolutie teweeggebracht in de wetenschap. AI tilt de geneditor nu naar een hoger niveau.

Dankzij het vermogen om het genoom nauwkeurig te bewerken, worden CRISPR-instrumenten nu op grote schaal gebruikt in de biotechnologie en in de geneeskunde om erfelijke ziekten aan te pakken. Eind 2023 werd een therapie met behulp van de Nobelprijs winnende hulpmiddel kreeg goedkeuring van de FDA om sikkelcelziekte te behandelen. CRISPR heeft het ook mogelijk gemaakt CAR T-celtherapie om kanker te bestrijden en gewend een gevaarlijk hoog cholesterolgehalte verlagen in klinische onderzoeken.

Buiten de geneeskunde zijn dat CRISPR-instrumenten het agrarische landschap veranderen, met lopende projecten om te engineeren hoornloze stieren, voedingsrijke tomaten en vee en vis met meer spiermassa.

Ondanks de impact in de echte wereld is CRISPR niet perfect. De tool knipt beide DNA-strengen af, wat gevaarlijke mutaties kan veroorzaken. Het kan ook onbedoeld onbedoelde delen van het genoom afsnijden en onvoorspelbare bijwerkingen veroorzaken.

CRISPR werd voor het eerst ontdekt in bacteriën als een afweermechanisme, wat erop wijst dat de natuur een overvloed aan CRISPR-componenten verbergt. De afgelopen tien jaar hebben wetenschappers verschillende natuurlijke omgevingen gescreend, bijvoorbeeld vijverresten, om andere versies van het hulpmiddel te vinden die de werkzaamheid en precisie ervan zouden kunnen vergroten. Hoewel succesvol, hangt deze strategie af van wat de natuur te bieden heeft. Sommige voordelen, zoals een kleiner formaat of een langere levensduur van het lichaam, gaan vaak gepaard met compromissen zoals lagere activiteit of precisie.

Kunnen we, in plaats van te vertrouwen op de evolutie, betere CRISPR-tools versnellen met AI?

Deze week, Welvarend, een startup gevestigd in Californië, een strategie geschetst dat AI gebruikt om een ​​nieuw universum van CRISPR-geneditors te bedenken. Gebaseerd op grote taalmodellen – de technologie achter het populaire ChatGPT – ontwierp de AI verschillende nieuwe componenten voor het bewerken van genen.

In menselijke cellen werkten de componenten samen om op betrouwbare wijze gerichte genen te bewerken. De efficiëntie kwam overeen met klassieke CRISPR, maar met veel meer precisie. De meest veelbelovende editor, OpenCRISPR-1 genaamd, zou ook afzonderlijke DNA-letters nauwkeurig kunnen omwisselen – een technologie die base editing wordt genoemd – met een nauwkeurigheid die kan wedijveren met de huidige tools.

“We demonstreren ‘s werelds eerste succesvolle bewerking van het menselijk genoom met behulp van een genbewerkingssysteem waarbij elk onderdeel volledig door AI is ontworpen,” schreef de auteurs in een blogpost.

Match Made in Heaven

CRISPR en AI hebben een lange romance achter de rug.

Het CRISPR-recept bestaat uit twee hoofdonderdelen: een ‘schaar’ Cas-eiwit dat het genoom doorsnijdt of inkerft, en een ‘bloedhond’-RNA-gids die het schaareiwit aan het doelgen vastmaakt.

Door deze componenten te variëren, wordt het systeem een ​​gereedschapskist, waarbij elke opstelling is afgestemd op het uitvoeren van een specifiek type genbewerking. Sommige Cas-eiwitten knippen beide DNA-strengen; anderen knippen slechts één streng snel af. Alternatieve versies kunnen ook RNA knippen, een soort genetisch materiaal dat in virussen wordt aangetroffen, en kunnen worden gebruikt als diagnostische hulpmiddelen of antivirale behandelingen.

Verschillende versies van Cas-eiwitten worden vaak gevonden door te zoeken in natuurlijke omgevingen of via een proces dat directe evolutie wordt genoemd. Hier ruilen wetenschappers rationeel sommige delen van het Cas-eiwit uit om de werkzaamheid mogelijk te vergroten.

Het is een zeer tijdrovend proces. Dat is waar AI binnenkomt.

Machine learning heeft al geholpen effecten buiten het doel voorspellen in CRISPR-tools. Het is ook thuisgekomen op kleinere Cas-eiwitten om het gemakkelijker te maken om verkleinde editors in cellen af ​​te leveren.

Profluent gebruikte AI op een nieuwe manier: in plaats van de huidige systemen een boost te geven, ontwierpen ze CRISPR-componenten helemaal opnieuw met behulp van grote taalmodellen.

Deze modellen, de basis van ChatGPT en DALL-E, brachten AI in de mainstream. Ze leren uit enorme hoeveelheden tekst, afbeeldingen, muziek en andere gegevens om patronen en concepten te destilleren. Het is de manier waarop de algoritmen afbeeldingen genereren op basis van een enkele tekstprompt – bijvoorbeeld “eenhoorn met zonnebril die danst over een regenboog” – of de muziekstijl van een bepaalde artiest nabootsen.

Dezelfde technologie heeft dat ook gedaan transformeerde de eiwitontwerpwereld. Net als woorden in een boek worden eiwitten van individuele moleculaire ‘letters’ tot ketens geregen, die zich vervolgens op specifieke manieren vouwen om de eiwitten te laten werken. Door eiwitsequenties in AI te verwerken, hebben wetenschappers dat al gedaan gevormde antilichamen en andere functionele eiwitten die onbekend zijn in de natuur.

“Grote generatieve eiwittaalmodellen leggen de onderliggende blauwdruk vast van wat een natuurlijk eiwit functioneel maakt,” schreef het team in de blogpost. “Ze beloven een kortere weg om het willekeurige evolutieproces te omzeilen en ons in de richting te brengen van het opzettelijk ontwerpen van eiwitten voor een specifiek doel.”

Dromen AI’s van CRISPR-schapen?

Alle grote taalmodellen hebben trainingsgegevens nodig. Hetzelfde geldt voor een algoritme dat geneditors genereert. In tegenstelling tot tekst, afbeeldingen of video's die gemakkelijk online kunnen worden geschraapt, is een CRISPR-database moeilijker te vinden.

Het team screende eerst meer dan 26 terabytes aan gegevens over de huidige CRISPR-systemen en bouwde een CRISPR-Cas-atlas – de meest uitgebreide tot nu toe, aldus de onderzoekers.

De zoektocht bracht miljoenen CRISPR-Cas-componenten aan het licht. Het team trainde vervolgens hun ProGen2-taalmodel– dat werd verfijnd voor de ontdekking van eiwitten – met behulp van de CRISPR-atlas.

De AI genereerde uiteindelijk vier miljoen eiwitsequenties met potentiële Cas-activiteit. Nadat ze met een ander computerprogramma duidelijke deadbeats hadden uitgefilterd, richtte het team zich op een nieuw universum van Cas ‘eiwitschaar’.

Het algoritme heeft niet alleen eiwitten zoals Cas9 bedacht. Cas-eiwitten komen in families voor, elk met zijn eigen eigenaardigheden op het gebied van genbewerking. De AI ontwierp ook eiwitten die lijken op Cas13, dat zich op RNA richt, en Cas12a, dat compacter is dan Cas9.

Over het geheel genomen hebben de resultaten het universum van potentiële Cas-eiwitten bijna vervijfvoudigd. Maar werkt een van hen?

Hallo, CRISPR-wereld

Voor de volgende test concentreerde het team zich op Cas9, omdat het al veel wordt gebruikt in biomedische en andere gebieden. Ze trainden de AI op ongeveer 240,000 verschillende Cas9-eiwitstructuren van meerdere soorten dieren, met als doel vergelijkbare eiwitten te genereren ter vervanging van natuurlijke eiwitten, maar met een hogere werkzaamheid of precisie.

De eerste resultaten waren verrassend: de gegenereerde sequenties, ongeveer een miljoen, waren totaal anders dan natuurlijke Cas9-eiwitten. Maar met behulp van AlphaFold2 van DeepMind, een AI voor het voorspellen van de eiwitstructuur, ontdekte het team dat de gegenereerde eiwitsequenties vergelijkbare vormen konden aannemen.

Cas-eiwitten kunnen niet functioneren zonder een bloedhond-RNA-gids. Met de CRISPR-Cas-atlas trainde het team ook AI om een ​​RNA-gids te genereren wanneer ze een eiwitsequentie kregen.

Het resultaat is een CRISPR-geneditor met beide componenten (Cas-eiwit en RNA-gids) ontworpen door AI. Met de naam OpenCRISPR-1 was de genbewerkingsactiviteit vergelijkbaar met die van klassieke CRISPR-Cas9-systemen bij testen in gekweekte menselijke niercellen. Verrassend genoeg verminderde de AI-gegenereerde versie de off-target bewerkingen met ongeveer 95 procent.

Met een paar aanpassingen zou OpenCRISPR-1 ook basisbewerkingen kunnen uitvoeren, waarbij afzonderlijke DNA-letters kunnen worden gewijzigd. Vergeleken met klassieke CRISPR is basisbewerking waarschijnlijk nauwkeuriger omdat het de schade aan het genoom beperkt. In menselijke niercellen converteerde OpenCRISPR-1 op betrouwbare wijze de ene DNA-letter naar de andere op drie locaties in het genoom, met een bewerkingssnelheid die vergelijkbaar was met die van de huidige basiseditors.

Voor alle duidelijkheid: de door AI gegenereerde CRISPR-tools zijn alleen getest in cellen in een schaal. Voordat behandelingen de kliniek bereiken, moeten ze zorgvuldig worden getest op veiligheid en werkzaamheid bij levende wezens, wat lang kan duren.

Profluent deelt OpenCRISPR-1 openlijk met onderzoekers en commerciële groepen, maar houdt de AI die de tool heeft gemaakt intern. “We geven OpenCRISPR-1 publiekelijk vrij om een ​​breed, ethisch gebruik in onderzoeks- en commerciële toepassingen mogelijk te maken”, schreven ze.

Als voordruk moet het artikel dat hun werk beschrijft nog worden geanalyseerd door deskundige peer reviewers. Wetenschappers zullen ook moeten aantonen dat OpenCRISPR-1 of varianten ervan in meerdere organismen werken, waaronder planten, muizen en mensen. Maar verleidelijk genoeg openen de resultaten een nieuwe weg voor generatieve AI – een weg die onze genetische blauwdruk fundamenteel zou kunnen veranderen.

Krediet van het beeld: Welvarend

• Door SEO aangedreven content en PR-distributie. Word vandaag nog versterkt.
• PlatoData.Network Verticale generatieve AI. Versterk jezelf. Toegang hier.
• PlatoAiStream. Web3-intelligentie. Kennis versterkt. Toegang hier.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Milieu, Zonne, Afvalbeheer. Toegang hier.
• Plato Gezondheid. Intelligentie op het gebied van biotech en klinische proeven. Toegang hier.
• Bron: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/