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알츠하이머와 관련된 단백질 얼룩은 모든 세포의 노화에 영향을 미칩니다

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알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경퇴행성 질환을 앓고 있는 사람들의 노화된 뇌는 뉴런 내부 또는 주변에 알 수 없는 단백질 집합체로 가득 차 있습니다. 이 단백질 덩어리가 어떻게 뉴런에 해를 끼칠 수 있는지는 여전히 불분명하지만 상태의 특징이며 지금까지 거의 독점적으로 노인 뇌와 관련이 있었습니다.

그러나 최근의 연구 스탠포드 대학 연구팀은 단백질 응집이 노화 세포에서 보편적인 현상일 수 있으며 의심되는 것보다 더 많은 노화 질병과 관련될 수 있다고 제안합니다. 그들의 발견은 노화에 따라 세포에서 무엇이 잘못되는지에 대한 새로운 사고 방식과 잠재적으로 노화 과정의 일부 결과를 방지하는 새로운 방법을 가리킵니다.

"이것은 널리 퍼져 있습니다. 그것은 단지 하나의 특정 조직이 아니라 많은 다른 조직입니다."라고 말했습니다. 델라 데이비드, 연구에 참여하지 않은 영국 케임브리지 바브라함 연구소의 노화 연구원.

이 연구는 또한 단백질 응집이 세포가 정교한 섬세함으로 생리를 조절할 수 있도록 하는 필수 메커니즘과 밀접하게 관련되어 있음을 강조합니다. 생물학자들은 단백질 응집체가 세포에 대한 위협인지 아니면 세포가 생성한 방어를 나타내는지 여부를 사례별로 신중하게 평가해야 합니다.

지난 XNUMX월 biorxiv.org 사전 인쇄 서버에 게시된 새로운 작업은 척추동물(이 경우 매우 수명이 짧은 물고기)이 자연 노화되는 동안 몸 전체에서 단백질 응집이 얼마나 발생하는지 정량화한 첫 번째 시도입니다. . 이 연구는 단백질 응집이 시간이 지남에 따라 많은 조직의 점진적인 악화에 기여할 수 있음을 보여주었습니다. 발견은 심지어 이러한 응집체가 다른 조직보다 뇌에서 훨씬 더 분명한 이유에 대한 힌트를 제공합니다. 이는 뇌가 너무 빠르게 진화했기 때문일 수 있습니다.

댄 자로즈, 유전학자 동료와 함께 실험을 감독한 스탠포드 시스템 생물학자 앤 브루넷, 노화된 물고기에 얼마나 많은 단백질이 응집되어 있는지 또는 돌연변이 형태의 동일한 단백질이 얼마나 자주 퇴행성 질환과 관련되는지에 대해서는 준비되지 않았습니다. "현재 우리가 단백질 응집과 관련이 없는 더 많은 연령의 질병이 실제로 단백질 응집과 관련될 수 있는지 궁금합니다."라고 그는 말했습니다.

물고기의 단서

아프리카 청록색 송사리는 우기에 형성되는 동아프리카의 임시 연못에 서식합니다. 물고기는 4~6개월의 수명이 다해감에 따라 인간의 알츠하이머 병과 같은 신경 퇴행성 장애와 유사한 뇌 관련 변화 및 백내장을 포함하여 다양한 연령 관련 질병이 발생합니다. 예를 들어 실험용 쥐보다 훨씬 짧은 수명과 빠른 자연 노화로 인해 척추동물의 노화를 연구하는 데 이상적인 모델입니다.

"이 물고기의 놀라운 점은 노화와 함께 단백질 응집이나 심부전 또는 뇌 기능 장애가 발생하는 것만이 아니라는 것입니다."라고 말했습니다. 다리오 발렌자노, 독일의 막스 플랑크 노화 생물학 연구소와 라이프니츠 노화 연구소의 진화 생물학자로 브루네와 함께 박사후 과정을 이수했습니다. "우리가 보고 있는 거의 모든 장기와 조직은 노화 과정에서 치명적인 변화를 겪을 것입니다."

스탠포드 팀은 젊음과 성숙의 다양한 단계에서 송사리의 단백질에 대한 광범위한 분석을 수행했습니다. 노화된 송사리에서 그들은 뇌뿐만 아니라 심장, 내장, 간, 근육, 피부 및 고환까지 관찰한 모든 조직에서 단백질 응집체를 발견했습니다. 응집 단백질의 절반 이상이 추가 실험에서 응집하는 본질적인 경향을 나타내는 것으로 보였습니다.

그러나 정확히 어떤 단백질이 응집되었는지는 조직마다 크게 다릅니다. 많은 단백질이 여러 조직에서 본질적으로 동등한 수준으로 발현되었지만, 한 조직에서는 응집되지만 다른 조직에서는 전혀 덩어리지지 않았습니다.

"응집하는 단백질체의 조직 특이성의 정도는 놀랍습니다."라고 David는 말했습니다. 그녀와 다른 연구자들은 이러한 차이의 이유가 세포가 단백질의 품질을 유지하는 방법을 반영한다고 생각합니다. 세포는 단백질을 구성하는 사슬 모양의 긴 펩타이드 분자가 제대로 접히도록 하는 정교한 기계를 가지고 있으며, 심지어 펩타이드가 재활용을 위해 잘게 잘게 쪼개지는지 확인합니다. 그러나 조직은 단백질 품질 관리 과정의 다양한 측면에 얼마나 의존하는지에 따라 다를 수 있으며 이러한 강조점은 나이에 따라 바뀔 수 있다고 Jarosz는 말했습니다.

"인간 생물학의 거대한 미스터리는 이러한 퇴행성 신경 질환이 조직 특이적이기 때문에 이는 정말 중요합니다."라고 말했습니다. 신시아 케년, Stanford 논문에 참여하지 않은 생명 공학 회사 Calico Life Sciences의 노화 연구 부사장. 예를 들어, 왜 알츠하이머병의 아밀로이드 단백질 플라크가 뇌의 해마에서 형성되고 파킨슨병의 응집체가 도파민 뉴런에 특이적인지는 아무도 모릅니다. 다양한 세포가 단백질 품질을 다르게 유지할 가능성은 "적어도 다른 조직이 왜 그렇게 다르게 행동해야 하는지에 대한 가능한 설명을 제공합니다"라고 그녀는 말했습니다.

품질 관리의 중요성

벌레와 파리에 대한 연구에서 단백질의 안정성을 유지하는 기계가 교란되면 동물이 더 빨리 노화된다는 좋은 증거가 있습니다. 단백질 품질 관리 경로가 유전적으로 향상되면 동물이 더 오래 사는 경향이 있습니다. 이 중 어느 것도 단백질 응집이 노화를 유발한다는 의미는 아니지만 두 가지가 밀접하게 연관되어 있음을 강력하게 암시합니다.

단백질 응집과 노화 사이의 관계를 더 조사하기 위해 스탠포드 연구원들은 비정상적으로 빨리 노화되는 돌연변이 송사리의 단백질을 더 자세히 조사했습니다. 이 물고기는 분열하는 염색체의 길이를 보존하는 효소 텔로머라제 유전자에 돌연변이가 있습니다. 텔로머라제 돌연변이가 있는 동물은 일반적으로 빨리 노화됩니다.

Jarosz는 그와 그의 동료들이 스스로 빠르게 성장하거나 대체하는 장 및 기타 조직에서 응집체가 더 적을 것이라는 것을 발견할 것으로 예상했다고 말했습니다. 추가 세포 분열은 빠르게 성장하는 조직에 응집체를 제거하고 스스로를 재설정할 수 있는 더 많은 기회를 제공할 것이라고 말했습니다. 그러나 그 반대가 사실이었습니다. 빠르게 성장하는 조직은 잘못 접히고 응집된 단백질이 더 많았고 천천히 성장하는 조직보다 더 빨리 노화되었습니다.

다시 한 번, 단백질의 품질에 대한 세포의 제어 문제가 설명이 될 수 있습니다. 세포가 단백질의 품질을 유지하는 과정에 대한 통제력을 잃으면 각 세포 분열과 함께 응집체로 인한 손상이 더 커질 수 있습니다. 빠르게 성장하는 조직은 해를 축적할 기회가 더 많기 때문에 더 빨리 노화될 수 있습니다.

응축, 응집 및 프리온

단백질이 때때로 응집되는 이유는 복잡합니다. 놀랍게도, 답의 일부는 세포가 단백질을 제어하는 ​​데 사용하는 응축이라는 필수 메커니즘과 깊이 관련되어 있음이 밝혀졌습니다.

펩티드가 접히는 복잡한 3차원 모양은 역사적으로 펩티드가 구성하는 단백질의 활동과 기능을 지시하는 것으로 여겨졌습니다. 그러나 지난 XNUMX여 년 동안 점점 더 많은 단백질 목록에 안정적인 모양으로 접히지 않는 "본질적으로 무질서한" 영역이 있다는 것이 발견되었습니다. 올바른 조건에서 다수의 이러한 단백질은 물방울 또는 응축물로 모입니다. 이는 오일이 물에서 물방울을 형성하는 "상 분리"와 유사한 가역적 과정입니다. 효소를 기질과 함께 농축하여 효소 활성을 향상시키거나 기질에서 효소를 격리하여 활성을 억제할 수 있습니다. 세포 내부의 기질과 효소의 국소 농도를 변경함으로써 세포는 응축물을 사용하여 단백질 활성을 미세하게 조정할 수 있습니다.

그러나 단백질의 무질서한 영역은 또한 응집체로 더 영구적으로 서로 달라붙어 세포를 끈적끈적하게 만들고 혼란을 일으킬 수 있습니다. 설상가상으로 일부 결함 있는 단백질은 스스로 잘못 접히고 응집될 뿐만 아니라 같은 유형의 다른 단백질도 잘못 접히게 하여 연쇄적인 응집 반응을 일으킵니다. 이는 프리온이라고 불리는 비정상적으로 접힌 단백질이 뇌에서 비정상적인 단백질 응집의 파동을 촉매하는 "광우병" 및 변종 크로이츠펠트-야콥 증후군에서 발생하는 것과 개념적으로 유사합니다.

따라서 응결은 위험을 수반하는 제어 메커니즘입니다. 그러나 진화론적 관점에서 볼 때 그 장점은 분명히 너무 커서 많은 노화 관련 질병에 대한 취약성인 비용이 지불할 가치가 있는 것으로 보인다고 Jarosz는 말했습니다.

이에 대한 명확한 설명은 XNUMX월에 게시된 두 번째 사전 인쇄에서 나타났습니다. 집에 노화 된 송사리 두뇌에서 응집하는 DDX5라는 단백질에. 응축된 상태에서 가장 활동적인 DDX5는 신체에서 다양한 중요한 기능을 수행하며 종종 다른 단백질이 제대로 만들어지도록 돕습니다. 연구원들은 아미노산 서열에서 DDX5가 프리온처럼 행동할 가능성이 있다고 예측했으며, 후속 연구에서 이것이 확인되었음을 확인했습니다. 하나의 잘못 접힌 DDX5 단백질은 다른 DDX5 분자의 잘못된 접힘 및 응집을 촉진합니다.

그러나 응집은 여기서 멈추지 않습니다. 스탠포드 연구원들은 DDX5 덩어리에서도 다양한 다른 단백질을 발견했습니다. 응집체는 때때로 다른 단백질을 가두는 "끈적끈적한 얼룩"으로 작용하여 세포 기능을 무차별적으로 방해할 수 있습니다. 존 라바디아, University College London의 실험실에서 단백질 품질 관리 및 노화를 연구합니다.

"그것은 우리가 나이가 들면서 응집되는 이러한 단백질을 가지고 있으며 실제로 이전에는 보여주지 않았던 프리온과 같은 방식으로 단백질의 추가 응집을 촉매할 수 있음을 시사합니다"라고 그는 말했습니다.

Stanford 팀은 DDX5 단백질의 어느 영역이 응축을 통해 활성을 제어할 수 있는지 신중하게 설정했으며, 이는 응집되기 쉬운 동일한 영역인 것으로 밝혀졌습니다. 단백질의 자연적 기능에 대한 제어와 응집 경향은 불가분의 관계에 있습니다. "Catch-22입니다."라고 Labbadia가 말했습니다.

"나에게 있어 사고 방식의 매혹적인 변화 중 하나는 무질서한 영역이 매우 좁게 정의된 활동에 필요하지 않다는 것입니다."라고 Jarosz가 말했습니다. "그러나 그 활동이 실제로 어떻게 생활 시스템에 배치되는지에 관해서는 실제로 매우 중요합니다."

병리학 또는 보호?

정확히 무엇이 응집체 형성을 유발하는지, 그리고 이들이 세포에 얼마나 많은 문제를 일으키는지는 "현장에서 거대하고 환상적이며 큰 논쟁"으로 남아 있다고 Kenyon은 말했습니다. 한편, 응집체는 DDX5 및 기타 단백질을 격리하여 중요한 세포 기능을 효과적으로 제거합니다. 그러나 응집체는 세포 생존에 보호 효과가 있을 수도 있습니다.

보호 효과의 좋은 예는 뇌에 가장 풍부한 헌팅틴 단백질에 대한 연구에서 나타났습니다. 헌팅틴은 신경계의 건강한 발달에 필수적이지만 헌팅턴병 환자의 경우 돌연변이로 인해 헌팅틴 단백질이 비정상적으로 길어집니다. 그런 다음 긴 단백질은 신경계를 손상시키는 더 작고 독성이 강한 부분으로 잘게 쪼개집니다.

2004년에 스티브 핀크바이너글래드스톤 연구소와 캘리포니아 대학 샌프란시스코의 노화 연구원은 배양된 뉴런에서 헌팅틴 단백질의 응집을 연구하고 있었습니다. 그의 팀은 비정상적인 헌팅틴 단백질을 발현하는 모든 뉴런이 시간이 지남에 따라 사망했지만 헌팅틴 응집체를 갖는 뉴런이 더 오래 살아남았다 그렇지 않은 사람들보다

Finkbeiner는 이메일에서 "[응집체] 형성이 잘못 접힌 단백질의 다른 미시적 형태에 대한 대처 반응이라는 첫 번째 증거였습니다."라고 설명했습니다. 콴타.

그와 다른 사람들은 그 이후로 이러한 보호 응집 반응이 다른 신경퇴행성 질환에서도 발생함을 보여주었습니다. 이것은 플라크를 표적으로 하여 알츠하이머병을 치료하기 위한 실험 시도의 반복적인 실패를 설명할 수 있다고 그는 말했습니다. 그는 질병의 특징인 아밀로이드 플라크가 결함 있는 단백질을 보호적으로 결합하도록 형성된다면 플라크를 분해하는 것이 득보다 실이 더 많을 수 있다고 말했습니다.

Finkbeiner는 "비정상적으로 보이는 것이 '나쁘고' 병원성이 있어야 한다는 것이 직관적으로 보이기 때문에 인간이 이해하기 어려운 개념입니다."라고 썼습니다. "그러나 생물학은 복잡하고 피드백 루프가 많기 때문에 사람들이 성급하게 결론을 내리지 않는 것이 중요합니다."

다양한 솔루션을 통한 보편적인 도전

이제 분명히 나타나고 있는 그림은 단백질 응집이 신경퇴행성 질환에만 국한된 현상이 아니라는 것입니다. 그것은 노화될 만큼 충분히 오래 사는 모든 세포의 일부입니다. DDX5와 같은 많은 정상적이고 발달적으로 중요한 단백질은 응집하는 경향이 있으며 이러한 응집에 대처하는 것은 모든 세포가 해결해야 하는 보편적인 과제입니다.

세포는 매우 오랫동안 이 문제를 다루어 왔기 때문에 응집을 방지하는 것이 단백질 서열의 진화에 중요한 힘이 되었을 수 있습니다. 풍부한 단백질은 응집되기 쉽고 돌연변이는 그러한 경향을 증가시키기 때문에 풍부한 단백질의 돌연변이에 대한 자연 선택은 매우 강할 것입니다. (그 결론은 어린 동물에서 단백질이 많을수록 돌연변이율이 낮은 경향이 있다는 관찰에 의해 뒷받침됩니다.) 따라서 희소한 단백질은 풍부한 단백질보다 더 빨리 진화할 수 있으며, 더 빠른 진화율은 응집 경향과 상관관계가 있어야 합니다.

Brunet과 Jarosz는 이 효과가 송사리의 뇌에서 가장 두드러진다는 것을 관찰했습니다. 연구자들은 이러한 응집 단백질이 기관 혁신의 열쇠일 수 있다고 추측했습니다. 만약 그렇다면, 척추동물에서 뇌를 그렇게 중요한 기관으로 만든 뇌의 진화적 변화는 또한 그 기관을 응집으로 인한 퇴행성 질환에 더 취약하게 만들었을 수 있습니다.

실제로 모든 조직과 기관은 제 역할을 하는 것과 단백질 응집을 관리하는 것 사이에서 서로 다른 균형이나 균형을 찾아야 할 가능성이 있다고 Jarosz는 말했습니다. 모든 조직에는 다음과 같은 고유한 기능 요구 사항과 제약 조건이 있습니다. 장 세포는 지속적으로 회전합니다. 내분비 세포는 호르몬을 만들고 분비합니다. 면역 세포는 침입자를 감지하면 활동을 시작합니다. 뇌는 정보를 처리합니다. 다른 직업은 다른 단백질을 요구합니다. 즉, 단백질 응집에 대처하기 위한 진화된 전략은 조직마다, 동물마다 다릅니다. 척추동물의 뇌는 비교적 최근에 근육보다 훨씬 더 광범위하고 빠르게 진화했기 때문에 단백질 품질 관리 기계는 비교적 새로운 단백질의 응집에 대한 적절한 보호를 진화시킬 충분한 시간이 아직 없었을 수 있습니다.

그러나 단백질 응집의 근본적인 문제는 질병의 막간이나 엄청난 스트레스가 아니라 매일 모든 유기체에 존재합니다. 프리온과 유사한 DDX5 및 유사한 단백질은 "집합하는 고유한 경향이 있으며 유기체는 응집으로부터 스스로를 보호하기 위해 노력합니다"라고 David는 말했습니다. “그것은 우리 모두가 다루어야 하는 생리학적인 것입니다.”

그리고 몸 전체의 단백질 응집이 효모, 벌레, 파리, 물고기, 생쥐, 인간과 같은 이질적인 유기체의 노화를 유발하는 요인이라는 사실은 “이는 우리가 한 분야에서 훨씬 더 많은 비용을 지불해야 한다는 것을 의미합니다. 이에 주의.”

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