「生きた薬」と呼ばれる CAR T 細胞は、患者自身の免疫細胞から生物工学的に加工され、がんをより効果的に狩り、破壊できるようにします。
この治療法は、これまで治療不可能だった血液がんの治療に成功しています。 6つの治療法がすでにFDAによって承認されています。 千以上 臨床試験が進行中です。これらはがんに限定されるものではなく、自己免疫疾患、心臓疾患、HIV を含むウイルス感染症など、さまざまな困難な医学的問題をカバーしています。彼らは、 老化の一因となる生物学的プロセスを遅らせる.
しかしCAR Tにはアキレス腱がある。
体内に注射されると、多くの場合、細胞はゆっくりと減少します。 「疲労」と呼ばれるこのプロセスは、時間の経過とともに治療効果を損ない、悲惨な医学的結果をもたらします。ペンシルベニア大学のエヴァン・ウェーバー博士によると、 50パーセント CAR T 療法に反応した人の割合は、最終的には再発します。これは、CAR T 細胞が乳房、膵臓、または臓器の固形腫瘍と闘うのに苦労している理由でもある可能性があります。 致命的な脳腫瘍.
今月、2 つのチームが、CAR T 細胞を幹細胞に近づけるという潜在的な解決策を発見しました。幹細胞は再生能力で知られており、体内で容易に再増殖します。両チームは、操作された細胞を幹細胞に似せるための同じタンパク質の「マスタースイッチ」を特定した。
1つの研究ウェーバー率いる研究者らは、FOXO1と呼ばれるタンパク質を添加すると、マウスのCAR T細胞の代謝と健康状態が回復することを発見した。 別の研究で オーストラリアのピーター・マッカラムがんセンターのチームは、FOXO1でブーストされた細胞が免疫幹細胞と遺伝的に類似しており、固形腫瘍をよりよく防御できることを発見した。
まだ初期段階ではあるが、「これらの発見はCAR T細胞療法の設計を改善するのに役立ち、より広範囲の患者に利益をもたらす可能性がある。」 と ウェバー氏はプレスリリースで述べた。
私は覚えています
CAR T細胞療法が通常どのように機能するかは次のとおりです。
このアプローチは、体内の感染症やがんを自然に追い詰めて排除する特定の種類の免疫細胞である T 細胞に焦点を当てています。敵の細胞には、細胞の指紋の一種である特定のタンパク質のセットが点在しており、T 細胞はこれを認識して捕捉します。
腫瘍にも独特の特徴があります。しかし、それらは卑劣である可能性があり、最終的には免疫監視を回避する方法を開発するものもある。たとえば固形がんの場合、免疫細胞の防御者と戦う化学物質を送り出し、がんの増殖と拡散を可能にします。
CAR T 細胞は、これらの障壁を乗り越えるように設計されています。
これらを作製するために、医師は体から T 細胞を取り出し、それらを遺伝子操作して、腫瘍細胞上の特定のタンパク質を標的とするオーダーメイドのタンパク質フックを生成します。その後、過剰に充電された T 細胞がペトリ皿で増殖し、体内に輸血されて戻されます。
当初、CAR Tは ラストリゾート 血液がんの治療ですが、現在は 第一選択治療。しかし、遺伝子操作された細胞を体内に保持しておくのは困難だった。 時間とともに、細胞は分裂を停止し、機能不全に陥り、がんが再発する可能性があります。
翻訳者
細胞の枯渇に取り組むために、ウェーバーのチームは身体自体からインスピレーションを得ました。
私たちの免疫システムには、以前の感染を追跡する細胞台帳があります。この台帳を構成する細胞はメモリー T 細胞と呼ばれます。これらは恐るべき軍事予備軍であり、その一部は幹細胞に似ています。免疫系がウイルス、細菌、がん細胞など、これまでに見たことのある侵入者を検出すると、これらの予備細胞が急速に増殖して攻撃を防御します。
CAR T 細胞には通常、この能力がありません。複数のがんの内部では、それらは最終的には死滅し、がんが再発します。なぜ？
2012年、スタンフォード大学のクリスタル・マッコール博士は、CAR T細胞の枯渇につながる遺伝子発現のいくつかの変化を発見した。新しい研究で、チームはウェーバーと共同で、CAR Tの効果を延長する可能性があるタンパク質、FOXO1を発見した。
ある実験では、FOXO1を阻害する薬剤によりCAR T細胞が急速に機能不全に陥り、最終的にペトリ皿内で死滅することが判明した。 FOXO1をコードする遺伝子を消去すると、細胞の活動が妨げられ、CAR T枯渇の兆候が増加した。白血病のマウスに注入した場合、FOXO1を持たないCAR T細胞はがんを治療できなかった。対照的に、FOXO1 レベルの増加は、細胞が容易に FOXOXNUMX と戦うのを助けました。
研究チームは、FOXO1に関連する遺伝子を分析したところ、それらの遺伝子のほとんどが免疫細胞の記憶に関係していることを発見した。おそらく、FOXO1をコードする遺伝子をCAR T細胞に追加すると、細胞の安定した記憶が促進され、最初の感染後長期間にわたって潜在的な危害（がんであれ病原体であれ）を容易に認識できるようになる。
白血病のマウスを治療した場合、FOXO1強化細胞を単回投与すると、標準的なCAR T療法と比較してがんの増殖が減少し、生存率が最大XNUMX倍増加した。この強化された治療法は、手術や化学療法なしでは治療が難しいマウスの一種の骨癌にも取り組みました。
免疫のつながり
一方、オーストラリアのチームもFOXO1に焦点を当てました。博士が主導します。 Junyun Lai、Paul Beavis、Phillip Darcy のチームは、CAR T の寿命を延ばすためのタンパク質候補を探していました。
その考えは、自然の対応物と同様に、遺伝子操作されたCAR T細胞も増殖し分裂するために健全な代謝を必要とするというものでした。
彼らは、CAR T代謝を強化し、疲労困憊の可能性を低下させる可能性があることが以前に示されているタンパク質を分析することから始めた。彼らは、CAR T 細胞のエピゲノムとトランスクリプトーム（どちらも遺伝子がどのように発現されるかを示します）のマッピングにより、CAR T 細胞の寿命を調節する FOXO1 も発見しました。
概念実証として、研究チームは細胞の分裂能力を徐々に制限することで、操作された細胞の疲労を引き起こした。
がんを患ったマウスでは、FOXO1で過剰にチャージされた細胞は、追加されなかった細胞よりも数カ月長く持続した。動物たちの肝臓と腎臓の機能は正常なままで、治療中に全体的な健康状態の指標となる体重が減ることもなかった。 FOXO1 ブーストは細胞内での遺伝子の発現方法にも変化をもたらし、細胞はまるで幹細胞のような状態であるかのように若く見えました。
この新しいレシピは、標準的なCAR T療法を受けた1人のがん患者から提供されたT細胞にも効果があった。これらの細胞に FOXOXNUMX を追加すると、代謝が増加しました。
複数のCAR T臨床試験が進行中です。しかし、「そのような細胞の効果は一時的であり、疲労に対する長期的な保護にはならない」とダーシーとチームは書いている。言い換えれば、耐久性はCAR T細胞がその潜在能力を最大限に発揮するための鍵となります。
FOXO1 のブーストは方法を提供しますが、それが唯一の方法ではないかもしれません。
「FOXO1のような、T細胞の記憶を促進する因子を研究することで、CAR T細胞が一部の患者において他の患者と比較して持続し、より効果的に機能する理由についての理解を深めることができます」とウェーバー教授は述べた。
画像のクレジット： ジェラルド・ソティージョ、スタンフォード医学
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- 情報源： https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/
