טיפולים מבוססי CRISPR פשוט הגיעו לציון דרך נוסף.
In ניסוי קליני קטן עם 10 אנשים בעלי נטייה גנטית לרמות גבוהות באופן מסוכן של כולסטרול, עירוי יחיד של עורך הגנים המדויק קיצץ את השומן שסותם העורקים בעד 55 אחוז. אם הכל ילך כשורה, הטיפול החד-פעמי יכול להימשך כל החיים.
המשפט, בראשות Verve Therapeutics, הוא הראשון לחקור את CRISPR למחלה כרונית המנוהלת בדרך כלל עם עשרות שנים של גלולות יומיות. זה גם מסמן את השימוש הראשון בקבוצה חדשה יותר של עורכי גנים ישירות בבני אדם. הטכנולוגיה, המכונה עריכה בסיסית, מדויקת יותר - ואולי בטוחה יותר - מהסט המקורי של כלי CRISPR. הטיפול החדש, VERVE-101, משתמש בעורך בסיס כדי להשבית גן המקודד לחלבון כבד המווסת את הכולסטרול.
שיהיה ברור, התוצאות הללו הן רק הצצה לניסוי, שנועד לבדוק את הבטיחות, ולא את יעילות הטיפול. לא כל המשתתפים הגיבו טוב. שני אנשים סבלו מבעיות לב חמורות, כאשר מקרה אחד עשוי להיות קשור לטיפול.
עם זאת, "זו פריצת דרך להראות זאת בבני אדם in vivo עריכת בסיס [בגוף] עובדת ביעילות בכבד", ד"ר ג'רלד שוואנק מאוניברסיטת ציריך, שלא היה מעורב במשפט, אמר לי מדע.
תן ללב שלך הפסקה
CRISPR עשה פלאים לסוגי סרטן שלא ניתן היה לטפל בהם בעבר. בשבוע שעבר, זה אושר גם כן בבריטניה עבור מחלות הדם חרמשיות ובטא תלסמיה.
עבור טיפולים אלה, מדענים מחלצים תאי חיסון או תאי דם מהגוף, עורכים את התאים באמצעות CRISPR כדי לתקן את הטעות הגנטית ומזרימים מחדש את התאים המטופלים למטופל. כדי שתאים ערוכים "יקלוט", מטופלים חייבים לעבור טיפול מפרך כדי למחוק תאים חולים קיימים במח העצם ולפתוח מקום לתחליפים הערוכים.
Verve נוקטת בגישה אחרת: במקום לבודד תאים לעריכת גנים, הכלים מוזלפים לזרם הדם שם הם עורכים גנים ישירות בתוך הגוף. זה הימור גדול. רוב התאים שלנו מכילים את אותו DNA. לאחר ההזרקה, הכלים עלולים להשתולל ולערוך את הגן הממוקד בכל הגוף, ולגרום לתופעות לוואי מסוכנות.
Verve התמודד עם החשש הזה על ידי זיווג עריכה בסיסית עם ננו-חלקיקים.
הניסוי מכוון ל-PCSK9, חלבון כבד ששומר על רמות ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), או "הכולסטרול הרע", במפרץ. בהיפרכולסטרולמיה משפחתית, אות בודדת שעברה מוטציה ב-PCSK9 משנה את תפקודו, וגורמת לרמות LDL לגדול בצורה מסוכנת. אנשים עם הפרעה תורשתית זו נמצאים בסיכון לבעיות לב מסכנות חיים עד גיל 50 וצריכים ליטול תרופות סטטינים כדי לשמור על הכולסטרול שלהם. אבל קשה לשמור על המשטר לכל החיים.
טורפדו CRISPR ממוקד
Verve עיצב טיפול "אחד ועשה" כדי לתקן את המוטציה PCSK9 בחולים אלה.
הטיפול משתמש בשתי אסטרטגיות מפתח להגברת היעילות.
הראשון נקרא עריכת בסיס. ערכת הכלים המקורית של CRISPR פועלת כמו מספריים, חותכת את שני גדילי ה-DNA, מבצעת את העריכה ומדבקת את הקצוות בחזרה. התהליך משאיר לעתים קרובות מקום לטעויות, כמו ארגון מחדש לא מכוון של רצפים שעלולים להפעיל גנים סרטניים, מה שמוביל כמה מומחים לקרוא לזה "ונדליזם גנטי". עריכה בסיסית, לעומת זאת, הוא הרבה יותר מדויק. כמו אזמל, עורכי בסיס חורצים רק גדיל DNA אחד, ולכן יש סיכוי נמוך בהרבה לפצוע חלקים שאינם ממוקדים בגנום.
הטיפול של Verve מקודד את עורך הבסיס בשתי מולקולות RNA שונות. אחד מהם מורה לתאים ליצור את הרכיבים של כלי עריכת הגנים - בדומה לאופן שבו פועלים חיסוני Covid-19. הגדיל השני של RNA מנחה את הכלי ל-PCSK9. לאחר עריכה, הגן המטופל מייצר גרסה מקוצרת ולא מתפקדת של החלבון הפגום שאחראי למצב.
שיטת הלידה גם מגבירה את היעילות. ניתן לקודד רכיבי עריכת בסיס לתוך וירוסים לא מזיקים או לעטוף בתוך ננו-חלקיקים שומניים לצורך משלוח. Verve נקטה בגישה השנייה מכיוון שלעיתים קרובות חלקיקים אלה מועברים לראשונה לתוך הכבד - בדיוק לאן הטיפול צריך ללכת - ויש להם סיכוי נמוך יותר לגרום לתגובה חיסונית מאשר וירוסים.
יש רק בעיה אחת. מעולם לא נעשה שימוש בעריכת בסיס לעריכת גנים בגוף בעבר.
A משפט לא אנושי בשנת 2021 הראה שהרעיון יכול לעבוד. בקופי מקוק, זריקה בודדת של העורך לזרם הדם הפחיתה את תפקוד הגן בכבד, מה שגרם לרמות ה-LDL לרדת ב-60%. הטיפול נמשך לפחות שמונה חודשים ללא תופעות לוואי.
הבטיחות הראשונה
הניסוי החדש התבסס על תוצאות קודמות כדי להעריך את בטיחות הטיפול ב-10 חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית. מטופל אחד נשר לפני השלמת הניסוי.
הצוות היה זהיר. כדי לזהות תופעות לוואי אפשריות, שישה חולים טופלו במינון קטן שלא סביר שיבטל את ההפרעה.
שלושה מטופלים קיבלו מינון גבוה יותר של עורך הבסיס וראו השפעות דרמטיות. רמות החלבון PCSK9 בכבד שלהם ירדו בין 47 ל-84 אחוזים. ה-LDL במחזור הדם ירד לכמחצית מהרמות הקודמות שלו - השפעה שנמשכה לפחות שישה חודשים. מעקבים נמשכים.
ליעילות המינון הגבוה יותר יש מחיר. במינונים נמוכים יותר, הטיפול נסבל היטב באופן כללי עם מינימום תופעות לוואי. אבל במינונים גבוהים יותר, נראה היה שזה מעמיס באופן זמני על הכבד, והצמיד סמנים ללחץ בכבד שדעך בהדרגה.
מטרידים יותר היו שני אירועים חמורים בחולים עם חסימת לב מתקדמת. אדם אחד שקיבל מינון נמוך מת מדום לב כחמישה שבועות לאחר הטיפול. על פי ועדת ביקורת, המוות היה ככל הנראה כתוצאה ממצבים בסיסיים, לא מהטיפול.
מטופל אחר שקיבל מינון גבוה יותר סבל מהתקף לב יום לאחר הטיפול, מה שרומז שהאפיזודה יכולה להיות קשורה. עם זאת, היו לו כאבים בחזה לסירוגין לפני העירוי שלא נמסרו לצוות. הסימפטומים שלו היו מוציאים אותו מהמשפט.
דרך מבטיחה
בסך הכל, מועצת המנהלים הניטורית והבטיחות קבעה את בטוח הטיפול. ובכל זאת, יש הרבה אלמונים. כמו כלים אחרים לעריכת גנים, עריכה בסיסית מהווה סיכון לחיתוך מחוץ למטרה - משהו שהניסוי הזה לא בדק במיוחד. גם הבטיחות והיעילות של הטיפול לטווח ארוך אינן ידועות.
אבל הצוות מעודד מהתוצאות המוקדמות האלה. "אנו נרגשים שהגענו לאבן דרך זו של נתונים חיוביים ראשונים בבני אדם התומכים בפוטנציאל המשמעותי של in vivo עריכת גנים בכבד כטיפול בחולים עם [היפרכולסטרולמיה משפחתית]", אמר ד"ר Sekar Kathiresan, מנכ"ל ומייסד שותף של Verve.
המשפט נערך בבריטניה ובניו זילנד. לאחרונה, הרגולטורים בארה"ב אישרו את הטיפול לבדיקה. הם מתכננים לרשום כ-40 חולים נוספים.
בינתיים, גרסה חדשה של הטיפול, VERVE-102, כבר נמצאת בעבודה. העולה החדשה משתמשת בטכנולוגיית עריכה בסיסית דומה ובנשא ננו-חלקיקים משודרג עם מיקוד טוב יותר.
אם הכל ילך כשורה, הצוות ישיק ניסוי אקראי מבוקר פלצבו עד שנת 2025. עד כה, החברה לא פרסמה תג מחיר עבור הטיפול. אבל העלות של טיפולים גנים קיימים יכולה להגיע למיליוני דולרים.
בעיני קתרסן, טיפולים כמו זה יכולים להועיל יותר ממטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית. כולסטרול גבוה הוא בעיה בריאותית מובילה. מנה של עורך הבסיס בגיל העמידה עשויה להפחית את הצטברות הכולסטרול בניצן - ובתמורה להפחית את הסיכון למחלות לב ומוות.
"זה החזון האולטימטיבי," אמר.
תמונת אשראי: אנימציות מדעיות / Wikimedia Commons
- הפצת תוכן ויחסי ציבור מופעל על ידי SEO. קבל הגברה היום.
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai. העצים את עצמך. גישה כאן.
- PlatoAiStream. Web3 Intelligence. הידע מוגבר. גישה כאן.
- PlatoESG. פחמן, קלינטק, אנרגיה, סביבה, שמש, ניהול פסולת. גישה כאן.
- PlatoHealth. מודיעין ביוטכנולוגיה וניסויים קליניים. גישה כאן.
- מקור: https://singularityhub.com/2023/11/21/breakthrough-crispr-treatment-slashes-cholesterol-in-first-human-clinical-trial/
