Soprannominate “farmaci viventi”, le cellule T CAR sono bioingegnerizzate a partire dalle cellule immunitarie del paziente per renderle più capaci di cacciare e distruggere il cancro.

Il trattamento sta affrontando con successo i tumori del sangue precedentemente incurabili. Sei terapie sono già approvate dalla FDA. Più di mille sono in corso studi clinici. Questi non si limitano al cancro: coprono una serie di problemi medici difficili come le malattie autoimmuni, le patologie cardiache e le infezioni virali compreso l’HIV. Potrebbero anche rallentare i processi biologici che contribuiscono all’invecchiamento.

Ma CAR T ha un tallone d’Achille.

Una volta iniettate nel corpo, le cellule spesso diminuiscono lentamente. Chiamato “esaurimento”, questo processo erode l’effetto terapeutico nel tempo e ha conseguenze mediche disastrose. Secondo il dottor Evan Weber dell'Università della Pennsylvania, più di 50 per cento delle persone che rispondono alle terapie CAR T alla fine presentano una recidiva. Questo potrebbe anche essere il motivo per cui le cellule T CAR hanno lottato per combattere i tumori solidi al seno, al pancreas o al pancreas tumori cerebrali mortali.

Questo mese, due team hanno trovato una potenziale soluzione: rendere le cellule T CAR più simili alle cellule staminali. Conosciute per le loro capacità rigenerative, le cellule staminali ripopolano facilmente il corpo. Entrambi i gruppi hanno identificato la stessa proteina “interruttore principale” per far sì che le cellule ingegnerizzate assomiglino alle cellule staminali.

Uno studio, guidati da Weber, hanno scoperto che l’aggiunta della proteina, chiamata FOXO1, ha aumentato il metabolismo e la salute delle cellule T CAR nei topi. Un altro studio da un team del Peter MacCallum Cancer Center in Australia hanno scoperto che le cellule potenziate da FOXO1 apparivano geneticamente simili alle cellule staminali immunitarie ed erano più capaci di respingere i tumori solidi.

Anche se ancora in fase iniziale, “questi risultati potrebbero aiutare a migliorare la progettazione delle terapie con cellule CAR T e potenzialmente apportare benefici a una gamma più ampia di pazienti”, disse Weber in un comunicato stampa.

I Remember

Ecco come funziona solitamente la terapia con cellule CAR T.

L’approccio si concentra sulle cellule T, un particolare tipo di cellula immunitaria che caccia ed elimina naturalmente infezioni e tumori all’interno del corpo. Le cellule nemiche sono punteggiate da un insieme specifico di proteine, una sorta di impronta cellulare, che le cellule T riconoscono e a cui si attaccano.

Anche i tumori hanno una firma unica. Ma possono essere subdoli, e alcuni di essi potrebbero eventualmente sviluppare modi per eludere la sorveglianza immunitaria. Nei tumori solidi, ad esempio, possono pompare sostanze chimiche che combattono le difese delle cellule immunitarie, consentendo al cancro di crescere e diffondersi.

Le cellule CAR T sono progettate per superare queste barriere.

Per realizzarli, i medici rimuovono le cellule T dal corpo e le modificano geneticamente per produrre ganci proteici su misura mirati a una particolare proteina sulle cellule tumorali. Le cellule T sovralimentate vengono quindi coltivate in piastre di Petri e trasfuse nuovamente nel corpo.

All'inizio CAR T era un ultima istanza trattamento del cancro del sangue, ma ora è un terapia di prima linea. Mantenere le cellule ingegnerizzate all’interno del corpo, tuttavia, è stata una lotta. Col tempo, le cellule smettono di dividersi e diventano disfunzionali, consentendo potenzialmente la recidiva del cancro.

Il traduttore

Per affrontare l'esaurimento cellulare, il team di Weber ha trovato ispirazione nel corpo stesso.

Il nostro sistema immunitario ha un registro cellulare che tiene traccia delle infezioni precedenti. Le cellule che compongono questo registro sono chiamate cellule T di memoria. Sono una formidabile riserva militare, una parte della quale assomiglia alle cellule staminali. Quando il sistema immunitario rileva un invasore già visto in precedenza – un virus, un batterio o una cellula tumorale – queste cellule di riserva proliferano rapidamente per respingere l’attacco.

Le cellule CAR T di solito non hanno questa capacità. All’interno di più tumori, alla fine muoiono, consentendo ai tumori di ritornare. Perché?

Nel 2012, il dottor Crystal Mackall dell’Università di Stanford ha scoperto diversi cambiamenti nell’espressione genetica che portano all’esaurimento delle cellule T CAR. Nel nuovo studio, insieme a Weber, il team ha scoperto una proteina, FOXO1, che potrebbe prolungare gli effetti del CAR T.

In un test, un farmaco che inibiva FOXO1 ha causato il rapido fallimento delle cellule T CAR e infine la morte nelle piastre di Petri. Anche la cancellazione dei geni che codificano per FOXO1 ha ostacolato le cellule e aumentato i segni di esaurimento delle CAR T. Quando infuse in topi affetti da leucemia, le cellule T CAR senza FOXO1 non potevano curare il cancro. Al contrario, livelli crescenti di FOXO1 hanno aiutato le cellule a combatterlo prontamente.

Analizzando i geni legati a FOXO1, il team ha scoperto che erano per lo più collegati alla memoria delle cellule immunitarie. È probabile che l’aggiunta del gene che codifica FOXO1 alle cellule T CAR promuova una memoria stabile per le cellule, in modo che possano riconoscere facilmente il potenziale danno, sia esso cancro o agente patogeno, molto tempo dopo l’infezione iniziale.

Durante il trattamento di topi affetti da leucemia, una singola dose di cellule potenziate da FOXO1 ha ridotto la crescita del cancro e aumentato la sopravvivenza fino a cinque volte rispetto alla terapia standard CAR T. Il trattamento potenziato ha affrontato anche un tipo di cancro alle ossa nei topi, che spesso è difficile da trattare senza intervento chirurgico e chemioterapia.

Un collegamento immunitario

Nel frattempo, anche il team australiano si è concentrato su FOXO1. Guidato dai Dott. Junyun Lai, Paul Beavis e Phillip Darcy, il team stava cercando proteine ​​candidate per migliorare la longevità delle CAR T.

L’idea era che, come le loro controparti naturali, anche le cellule T CAR ingegnerizzate necessitano di un metabolismo sano per prosperare e dividersi.

Hanno iniziato analizzando una proteina che in precedenza aveva dimostrato di migliorare il metabolismo delle CAR T, riducendo potenzialmente le possibilità di esaurimento. Mappando l’epigenoma e il trascrittoma nelle cellule CAR T – che ci dicono entrambi come vengono espressi i geni – hanno anche scoperto che FOXO1 regola la longevità delle cellule CAR T.

Come prova del concetto, il team ha indotto l’esaurimento nelle cellule ingegnerizzate limitando sempre più la loro capacità di dividersi.

Nei topi malati di cancro, le cellule sovralimentate con FOXO1 sono durate più a lungo di mesi rispetto a quelle che non erano state potenziate. Le funzioni epatiche e renali delle creature sono rimaste normali e non hanno perso peso durante il trattamento, un indicatore della salute generale. La spinta di FOXO1 ha anche cambiato il modo in cui i geni venivano espressi nelle cellule: sembravano più giovani, come se fossero in uno stato simile alle cellule staminali.

La nuova ricetta ha funzionato anche sulle cellule T donate da sei persone malate di cancro che erano state sottoposte alla terapia CAR T standard. L'aggiunta di una dose di FOXO1 a queste cellule ne ha aumentato il metabolismo.

Sono in corso numerosi studi clinici CAR T. Ma “gli effetti di tali cellule sono transitori e non forniscono protezione a lungo termine contro l’esaurimento”, hanno scritto Darcy e il suo team. In altre parole, la durabilità è fondamentale affinché le cellule T CAR possano raggiungere il loro pieno potenziale.

Un potenziamento di FOXO1 offre una soluzione, anche se potrebbe non essere l’unica.

“Studiando i fattori che guidano la memoria nelle cellule T, come FOXO1, possiamo migliorare la nostra comprensione del motivo per cui le cellule T CAR persistono e funzionano in modo più efficace in alcuni pazienti rispetto ad altri”, ha affermato Weber.

Immagine di credito: Gerardo Sotillo, Medicina di Stanford

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• Fonte: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/