Terapi berbasis CRISPR baru saja mencapai tonggak sejarah lainnya.

In uji klinis kecil dengan 10 orang yang secara genetis rentan terhadap kadar kolesterol yang sangat tinggi, satu suntikan editor gen presisi dapat mengurangi lemak yang menyumbat arteri hingga 55 persen. Jika semuanya berjalan dengan baik, pengobatan sekali pakai ini bisa bertahan seumur hidup.

Sidang yang dipimpin oleh Terapi Verve, adalah orang pertama yang mengeksplorasi CRISPR untuk penyakit kronis yang biasanya ditangani dengan pil harian selama puluhan tahun. Hal ini juga menandai penggunaan pertama dari kelas editor gen baru secara langsung pada manusia. Disebut pengeditan dasar, teknologi ini lebih tepat—dan berpotensi lebih aman—dibandingkan rangkaian alat CRISPR asli. Pengobatan baru, VERVE-101, menggunakan editor dasar untuk menonaktifkan gen yang mengkode protein hati yang mengatur kolesterol.

Untuk lebih jelasnya, hasil ini hanyalah gambaran sekilas dari uji coba tersebut, yang dirancang untuk menguji keamanan, bukan kemanjuran pengobatan. Tidak semua peserta memberikan respon yang baik. Dua orang menderita masalah jantung parah, dengan satu kasus berpotensi terkait dengan pengobatan.

Namun demikian, “ini merupakan terobosan yang menunjukkan hal itu pada manusia in vivo pengeditan basa [di dalam tubuh] bekerja secara efisien di hati,” Dr. Gerald Schwank dari Universitas Zurich, yang tidak terlibat dalam uji coba tersebut, mengatakan Ilmu.

Berikan hatimu jeda waktu

CRISPR telah memberikan hasil yang luar biasa dalam pengobatan kanker yang sebelumnya tidak dapat diobati. Minggu lalu, itu juga disetujui di Inggris untuk penyakit darah sel sabit dan talasemia beta.

Untuk perawatan ini, para ilmuwan mengekstraksi sel kekebalan atau sel darah dari tubuh, mengedit sel menggunakan CRISPR untuk memperbaiki kesalahan genetik, dan memasukkan kembali sel yang telah diobati ke pasien. Agar sel yang telah diedit dapat “diambil”, pasien harus menjalani perawatan yang sangat melelahkan untuk menghapus sel-sel sakit yang ada di sumsum tulang dan membuka ruang untuk sel pengganti yang telah diedit.

Verve mengambil pendekatan yang berbeda: Alih-alih mengisolasi sel untuk mengedit gen, alat tersebut dimasukkan ke dalam aliran darah untuk mengedit gen langsung di dalam tubuh. Ini pertaruhan besar. Sebagian besar sel kita mengandung DNA yang sama. Setelah disuntikkan, alat tersebut dapat mengamuk dan mengedit gen yang ditargetkan di seluruh tubuh, sehingga menyebabkan efek samping yang berbahaya.

Verve mengatasi masalah ini secara langsung dengan memasangkan pengeditan dasar dengan nanopartikel.

Uji coba ini menargetkan PCSK9, protein hati yang menjaga kadar lipoprotein densitas rendah (LDL), atau “kolesterol jahat”, tetap terjaga. Pada hiperkolesterolemia familial, satu huruf yang bermutasi pada PCSK9 mengubah fungsinya, menyebabkan kadar LDL meningkat secara berbahaya. Orang dengan kelainan bawaan ini berisiko mengalami masalah jantung yang mengancam jiwa pada usia 50 tahun dan perlu mengonsumsi obat statin untuk menjaga kolesterolnya tetap terkendali. Namun rezim seumur hidup ini sulit dipertahankan.

Torpedo CRISPR yang Ditargetkan

Verve merancang pengobatan “satu-dan-selesai” untuk memperbaiki mutasi PCSK9 pada pasien ini.

Terapi ini menggunakan dua strategi utama untuk meningkatkan kemanjuran.

Yang pertama disebut pengeditan dasar. Perangkat CRISPR asli berfungsi seperti gunting, memotong kedua untaian DNA, melakukan pengeditan, dan menyatukan kembali ujungnya. Proses ini sering kali menyisakan ruang bagi kesalahan, seperti penataan ulang rangkaian gen kanker yang tidak disengaja, sehingga beberapa ahli menyebutnya sebagai “vandalisme genetik”. Pengeditan dasar, sebaliknya, jauh lebih tepat. Seperti pisau bedah, editor basa hanya memotong satu untai DNA, sehingga kecil kemungkinannya untuk melukai bagian genom yang tidak menjadi sasaran.

Perawatan Verve mengkodekan editor dasar dalam dua molekul RNA yang berbeda. Seseorang menginstruksikan sel untuk membuat komponen alat pengeditan gen—mirip dengan cara kerja vaksin Covid-19. Untaian RNA lainnya memandu alat tersebut ke PCSK9. Setelah diedit, gen yang diobati menghasilkan versi protein rusak yang lebih pendek dan tidak berfungsi yang bertanggung jawab atas kondisi tersebut.

Metode penyampaiannya juga meningkatkan kemanjuran. Komponen pengeditan dasar dapat dikodekan menjadi virus yang tidak berbahaya atau dibungkus dalam nanopartikel lemak untuk dikirimkan. Verve mengambil pendekatan kedua karena nanopartikel ini sering kali pertama kali dimasukkan ke dalam hati—tepatnya di tempat pengobatan harus dilakukan—dan kecil kemungkinannya menyebabkan reaksi kekebalan dibandingkan virus.

Hanya ada satu masalah. Pengeditan dasar belum pernah digunakan untuk mengedit gen dalam tubuh sebelumnya.

A percobaan non-manusia pada tahun 2021 menunjukkan bahwa ide tersebut dapat berhasil. Pada monyet, satu suntikan editor ke dalam aliran darah mengurangi fungsi gen di hati, menyebabkan kadar LDL turun 60 persen. Perawatan ini berlangsung setidaknya delapan bulan tanpa efek samping apa pun.

Safety First

Percobaan baru ini didasarkan pada hasil sebelumnya untuk menilai keamanan pengobatan pada 10 pasien dengan hiperkolesterolemia familial. Satu pasien keluar sebelum menyelesaikan uji coba.

Tim berhati-hati. Untuk mendeteksi potensi efek samping, enam pasien diobati dengan dosis kecil yang kemungkinan tidak akan menyembuhkan gangguan tersebut.

Tiga pasien menerima dosis editor dasar yang lebih tinggi dan melihat efek dramatis. Kadar protein PCSK9 di hati mereka turun antara 47 dan 84 persen. LDL yang beredar turun menjadi sekitar setengah dari tingkat sebelumnya—efek yang berlangsung setidaknya enam bulan. Tindak lanjut sedang berlangsung.

Kemanjuran dosis yang lebih tinggi ada harganya. Pada dosis yang lebih rendah, pengobatan secara keseluruhan dapat ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang minimal. Namun pada dosis yang lebih tinggi, obat ini tampaknya membebani hati untuk sementara waktu, meningkatkan tanda-tanda stres pada hati yang secara bertahap mereda.

Yang lebih meresahkan adalah dua kejadian parah pada pasien dengan penyumbatan jantung lanjut. Satu orang yang menerima dosis rendah meninggal karena serangan jantung sekitar lima minggu setelah pengobatan. Menurut dewan peninjau, kematian tersebut kemungkinan besar disebabkan oleh kondisi yang mendasarinya, bukan pengobatannya.

Pasien lain yang diinfus dengan dosis lebih tinggi mengalami serangan jantung sehari setelah pengobatan, menunjukkan bahwa kejadian tersebut mungkin ada hubungannya. Namun, dia mengalami nyeri dada intermiten sebelum pemasangan infus yang tidak diungkapkan kepada tim. Gejala-gejalanya akan membuat dia dikeluarkan dari persidangan.

Jalan yang Menjanjikan

Secara keseluruhan, dewan independen yang memantau data dan keamanan menentukan bahwa pengobatan tersebut aman. Namun, masih banyak hal yang belum diketahui. Seperti alat penyuntingan gen lainnya, penyuntingan dasar menimbulkan risiko pengambilan gambar yang tidak tepat sasaran—sesuatu yang tidak diteliti secara spesifik dalam uji coba ini. Keamanan jangka panjang dan kemanjuran pengobatan juga tidak diketahui.

Namun tim terdorong oleh hasil awal ini. “Kami sangat gembira telah mencapai tonggak sejarah berupa data positif pertama yang mendukung potensi signifikan in vivo pengeditan gen hati sebagai pengobatan untuk pasien dengan [hiperkolesterolemia familial],” kata Dr. Sekar Kathiresan, CEO dan salah satu pendiri Verve.

Uji coba dilakukan di Inggris dan Selandia Baru. Baru-baru ini, regulator AS menyetujui terapi tersebut untuk pengujian. Mereka berencana untuk mendaftarkan sekitar 40 pasien lagi.

Sementara itu, terapi versi baru, VERVE-102, sedang dikembangkan. Pendatang baru ini menggunakan teknologi pengeditan dasar serupa dan pembawa nanopartikel yang ditingkatkan dengan potensi penargetan yang lebih baik.

Jika semuanya berjalan lancar, tim tersebut akan meluncurkan uji coba acak terkontrol plasebo pada tahun 2025. Sejauh ini, perusahaan belum merilis label harga untuk terapi tersebut. Namun biaya terapi gen yang ada saat ini bisa mencapai jutaan dolar.

Bagi Kathiresan, pengobatan seperti ini bisa memberikan manfaat lebih dibandingkan pasien dengan hiperkolesterolemia familial. Kolesterol tinggi merupakan masalah kesehatan utama. Dosis editor dasar di usia paruh baya berpotensi menghentikan penumpukan kolesterol sejak awal—dan pada gilirannya, menurunkan risiko penyakit jantung dan kematian.

“Itulah visi utama,” katanya.

Gambar Kredit: Animasi Ilmiah / Wikimedia Commons

• Konten Bertenaga SEO & Distribusi PR. Dapatkan Amplifikasi Hari Ini.
• PlatoData.Jaringan Vertikal Generatif Ai. Berdayakan Diri Anda. Akses Di Sini.
• PlatoAiStream. Intelijen Web3. Pengetahuan Diperkuat. Akses Di Sini.
• PlatoESG. Karbon, teknologi bersih, energi, Lingkungan Hidup, Tenaga surya, Penanganan limbah. Akses Di Sini.
• PlatoHealth. Kecerdasan Uji Coba Biotek dan Klinis. Akses Di Sini.
• Sumber: https://singularityhub.com/2023/11/21/breakthrough-crispr-treatment-slashes-cholesterol-in-first-human-clinical-trial/