Dijuluki “obat hidup”, sel CAR T direkayasa secara biologis dari sel kekebalan tubuh pasien agar lebih mampu berburu dan menghancurkan kanker.

Pengobatan ini berhasil mengatasi kanker darah yang sebelumnya tidak dapat diobati. Enam terapi telah disetujui oleh FDA. Lebih dari seribu uji klinis sedang berlangsung. Hal ini tidak hanya terbatas pada kanker saja, namun juga mencakup berbagai masalah medis yang sulit seperti penyakit autoimun, kondisi jantung, dan infeksi virus termasuk HIV. Bahkan mungkin memperlambat proses biologis yang berkontribusi terhadap penuaan.

Tapi CAR T memiliki kelemahan.

Setelah disuntikkan ke dalam tubuh, sel-sel tersebut seringkali menyusut secara perlahan. Disebut “kelelahan”, proses ini mengikis efek terapeutik seiring berjalannya waktu dan menimbulkan konsekuensi medis yang mengerikan. Menurut Dr. Evan Weber di University of Pennsylvania, lebih dari 50 persen orang yang merespons terapi CAR T akhirnya kambuh. Ini mungkin juga menjadi alasan mengapa sel CAR T kesulitan melawan tumor padat di payudara, pankreas, atau kanker kanker otak yang mematikan.

Bulan ini, dua tim menemukan solusi potensial—membuat sel CAR T lebih mirip sel induk. Dikenal karena kemampuan regeneratifnya, sel induk dengan mudah mengisi kembali tubuh. Kedua tim mengidentifikasi protein “sakelar utama” yang sama untuk membuat sel yang direkayasa menyerupai sel induk.

Satu studi, yang dipimpin oleh Weber, menemukan bahwa menambahkan protein, yang disebut FOXO1, meningkatkan metabolisme dan kesehatan sel CAR T pada tikus. Studi lain dari tim di Peter MacCallum Cancer Centre di Australia menemukan sel yang dikuatkan FOXO1 tampak secara genetik mirip dengan sel induk kekebalan dan lebih mampu menangkis tumor padat.

Meskipun masih dalam tahap awal, “temuan ini dapat membantu meningkatkan desain terapi sel CAR T dan berpotensi memberikan manfaat bagi lebih banyak pasien,” tersebut Weber dalam siaran persnya.

Aku ingat

Inilah cara kerja terapi sel CAR T.

Pendekatan ini berfokus pada sel T, yaitu jenis sel kekebalan tertentu yang secara alami memburu dan menghilangkan infeksi dan kanker di dalam tubuh. Sel-sel musuh dipenuhi dengan serangkaian protein tertentu, semacam sidik jari seluler, yang dikenali dan dilekatkan oleh sel T.

Tumor juga memiliki ciri khas yang unik. Namun mereka bisa saja licik, dan beberapa di antaranya akhirnya mengembangkan cara untuk menghindari pengawasan kekebalan tubuh. Pada kanker padat, misalnya, mereka dapat memompa bahan kimia yang melawan pembela sel kekebalan tubuh, sehingga memungkinkan kanker tumbuh dan menyebar.

Sel CAR T dirancang untuk mengatasi hambatan ini.

Untuk membuatnya, praktisi medis mengeluarkan sel T dari tubuh dan merekayasa genetikanya untuk menghasilkan kait protein yang dirancang khusus untuk menargetkan protein tertentu pada sel tumor. Sel T supercharged kemudian ditumbuhkan di cawan petri dan ditransfusikan kembali ke dalam tubuh.

Pada awalnya, CAR T adalah a Resort terakhir pengobatan kanker darah, tapi sekarang a terapi lini pertama. Namun, menjaga sel-sel rekayasa tersebut tetap berada di dalam tubuh merupakan sebuah perjuangan. Bersama waktu, sel-sel berhenti membelah dan menjadi tidak berfungsi, sehingga berpotensi menyebabkan kanker kambuh.

Penerjemah

Untuk mengatasi kelelahan sel, tim Weber menemukan inspirasi dalam tubuh itu sendiri.

Sistem kekebalan tubuh kita memiliki buku besar seluler yang melacak infeksi sebelumnya. Sel-sel yang menyusun buku besar ini disebut sel T memori. Mereka adalah cadangan militer yang tangguh, sebagian di antaranya menyerupai sel induk. Ketika sistem kekebalan tubuh mendeteksi penyerang yang pernah terlihat sebelumnya—virus, bakteri, atau sel kanker—sel cadangan ini berkembang biak dengan cepat untuk menangkis serangan tersebut.

Sel CAR T biasanya tidak memiliki kemampuan ini. Di dalam beberapa jenis kanker, mereka akhirnya mati dan memungkinkan kanker muncul kembali. Mengapa?

Pada tahun 2012, Dr. Crystal Mackall di Universitas Stanford menemukan beberapa perubahan ekspresi gen yang menyebabkan kelelahan sel CAR T. Dalam studi baru, bersama Weber, tim menemukan protein, FOXO1, yang dapat memperpanjang efek CAR T.

Dalam sebuah pengujian, obat yang menghambat FOXO1 menyebabkan sel CAR T rusak dengan cepat dan akhirnya mati dalam cawan petri. Menghapus gen yang mengkode FOXO1 juga menghambat sel dan meningkatkan tanda-tanda kelelahan CAR T. Ketika disuntikkan ke tikus yang menderita leukemia, sel CAR T tanpa FOXO1 tidak dapat mengobati kanker. Sebaliknya, peningkatan kadar FOXO1 membantu sel siap melawannya.

Menganalisis gen yang terkait dengan FOXO1, tim menemukan bahwa sebagian besar gen terkait dengan memori sel kekebalan. Penambahan gen yang mengkode FOXO1 ke sel CAR T kemungkinan besar akan meningkatkan memori sel yang stabil, sehingga sel dapat dengan mudah mengenali potensi bahaya—baik itu kanker atau patogen—lama setelah infeksi awal.

Ketika mengobati tikus dengan leukemia, dosis tunggal sel yang ditingkatkan FOXO1 menurunkan pertumbuhan kanker dan meningkatkan kelangsungan hidup hingga lima kali lipat dibandingkan dengan terapi CAR T standar. Peningkatan pengobatan ini juga mengatasi jenis kanker tulang pada tikus, yang seringkali sulit diobati tanpa operasi dan kemoterapi.

Tautan Kekebalan Tubuh

Sementara itu, tim Australia juga mengincar FOXO1. Dipimpin oleh Drs. Junyun Lai, Paul Beavis, dan Phillip Darcy, tim sedang mencari kandidat protein untuk meningkatkan umur panjang CAR T.

Idenya adalah, seperti sel alami lainnya, sel CAR T yang direkayasa juga memerlukan metabolisme yang sehat untuk berkembang dan membelah.

Mereka memulai dengan menganalisis protein yang sebelumnya terbukti meningkatkan metabolisme CAR T, yang berpotensi menurunkan kemungkinan kelelahan. Memetakan epigenom dan transkriptom dalam sel CAR T—keduanya memberi tahu kita bagaimana gen diekspresikan—mereka juga menemukan FOXO1 yang mengatur umur panjang sel CAR T.

Sebagai bukti konsep, tim menyebabkan kelelahan pada sel yang direkayasa dengan semakin membatasi kemampuan sel untuk membelah.

Pada tikus yang menderita kanker, sel-sel yang diberi FOXO1 supercharged bertahan lebih lama hingga berbulan-bulan dibandingkan sel-sel yang tidak dikuatkan. Fungsi hati dan ginjal hewan tersebut tetap normal, dan berat badan mereka tidak mengalami penurunan selama pengobatan, yang merupakan penanda kesehatan secara keseluruhan. Peningkatan FOXO1 juga mengubah cara gen diekspresikan di dalam sel—sel tampak lebih muda, seolah-olah berada dalam kondisi seperti sel induk.

Resep baru ini juga berhasil pada sel T yang disumbangkan oleh enam penderita kanker yang telah menjalani terapi CAR T standar. Menambahkan dosis FOXO1 ke sel-sel ini meningkatkan metabolisme mereka.

Beberapa uji klinis CAR T sedang berlangsung. Namun “efek dari sel-sel tersebut bersifat sementara dan tidak memberikan perlindungan jangka panjang terhadap kelelahan,” tulis Darcy dan timnya. Dengan kata lain, daya tahan adalah kunci agar sel CAR T dapat mencapai potensi maksimalnya.

Peningkatan FOXO1 menawarkan jalan—walaupun itu mungkin bukan satu-satunya cara.

“Dengan mempelajari faktor-faktor yang mendorong memori dalam sel T, seperti FOXO1, kita dapat meningkatkan pemahaman kita tentang mengapa sel CAR T bertahan dan bekerja lebih efektif pada beberapa pasien dibandingkan pasien lain,” kata Weber.

Gambar Kredit: Gerardo Sotillo, Kedokteran Stanford

• Konten Bertenaga SEO & Distribusi PR. Dapatkan Amplifikasi Hari Ini.
• PlatoData.Jaringan Vertikal Generatif Ai. Berdayakan Diri Anda. Akses Di Sini.
• PlatoAiStream. Intelijen Web3. Pengetahuan Diperkuat. Akses Di Sini.
• PlatoESG. Karbon, teknologi bersih, energi, Lingkungan Hidup, Tenaga surya, Penanganan limbah. Akses Di Sini.
• PlatoHealth. Kecerdasan Uji Coba Biotek dan Klinis. Akses Di Sini.
• Sumber: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/