Az „élő drogoknak” nevezett CAR T-sejteket a páciens saját immunsejtjéből alakítják ki, hogy jobban lehessen vadászni és elpusztítani a rákot.

A kezelés sikeresen kezeli a korábban nem kezelhető vérrákokat. Hat terápiát már jóváhagyott az FDA. Több mint ezer klinikai vizsgálatok folynak. Ezek nem korlátozódnak a rákra – számos olyan nehéz egészségügyi problémát fednek le, mint az autoimmun betegségek, szívbetegségek és vírusfertőzések, beleértve a HIV-t is. Még az is lehet lelassítja az öregedéshez hozzájáruló biológiai folyamatokat.

De a CAR T-nek Achilles-sarka van.

Miután befecskendezték a szervezetbe, a sejtek gyakran lassan apadnak. Ezt a „kimerülésnek” nevezett folyamatot idővel erodálja a terápiás hatás, és súlyos orvosi következményei vannak. Dr. Evan Weber, a Pennsylvaniai Egyetem munkatársa szerint több mint 50 százalék A CAR T-terápiákra reagáló embereknél végül visszaesik. Ez is lehet az oka annak, hogy a CAR T sejtek küzdenek a szilárd daganatok ellen az emlő-, hasnyálmirigy- vagy halálos agydaganatok.

Ebben a hónapban két csapat talált egy lehetséges megoldást – a CAR T-sejteket őssejtekké alakítja. A regenerációs képességükről ismert őssejtek könnyen újratelepítik a szervezetet. Mindkét csapat ugyanazt a fehérje „főkapcsolót” azonosította, hogy a mesterséges sejteket az őssejtekhez hasonlítsa.

Egy tanulmányWeber vezetésével azt találták, hogy a FOXO1 nevű fehérje hozzáadása felpörgeti az anyagcserét és az egerek CAR T-sejtjeinek egészségét. Egy másik tanulmány az ausztrál Peter MacCallum Rákkutató Központ egyik csapata azt találta, hogy a FOXO1-tel megerősített sejtek genetikailag hasonlónak tűntek az immun őssejtekhez, és jobban képesek kivédeni a szilárd daganatokat.

Bár még koraiak, „ezek az eredmények segíthetnek javítani a CAR T-sejtes terápiák tervezését, és potenciálisan a betegek szélesebb körének előnyösek.” mondott Weber sajtóközleményben.

Emlékszem

A CAR T sejtterápia általában így működik.

A megközelítés a T-sejtekre összpontosít, egy bizonyos típusú immunsejtekre, amelyek természetesen levadászják és kiküszöbölik a fertőzéseket és a rákos megbetegedéseket a szervezetben. Az ellenséges sejtek meghatározott fehérjekészlettel vannak tarkítva, egyfajta sejtujjlenyomattal, amelyet a T-sejtek felismernek és rátapadnak.

A daganatok is egyedi aláírással rendelkeznek. De alattomosak is lehetnek, és néhányan végül olyan módszereket dolgoznak ki, amelyekkel elkerülhetik az immunrendszer felügyeletét. Szilárd rákos megbetegedések esetén például olyan vegyszereket pumpálhatnak ki, amelyek leküzdik az immunsejtvédőket, lehetővé téve a rák növekedését és terjedését.

A CAR T-sejteket úgy tervezték, hogy felülbírálják ezeket az akadályokat.

Elkészítésükhöz az orvosok eltávolítják a T-sejteket a szervezetből, és genetikailag úgy alakítják át őket, hogy testre szabott fehérjekampókat állítsanak elő, amelyek egy adott fehérjét céloznak meg a tumorsejteken. A feltöltött T-sejteket ezután Petri-csészékben növesztik, és visszajuttatják a szervezetbe.

Kezdetben a CAR T a végső megoldás vérrák kezelése, de most már a első vonalbeli terápia. A mesterséges sejteket a testben tartani azonban nehéz volt. Idővel, a sejtek abbahagyják az osztódást és működésképtelenné válnak, ami potenciálisan lehetővé teszi a rák kiújulását.

A fordító

A sejtkimerülés leküzdésére Weber csapata magában a testben talált ihletet.

Immunrendszerünknek van egy sejtkönyve, amely nyomon követi a korábbi fertőzéseket. A főkönyvet alkotó sejteket memória T-sejteknek nevezzük. Félelmetes katonai tartalékról van szó, amelynek egy része őssejtekre hasonlít. Amikor az immunrendszer egy korábban látott betolakodót – vírust, baktériumot vagy rákos sejtet – észlel, ezek a tartaléksejtek gyorsan elszaporodnak, hogy kivédjék a támadást.

A CAR T-sejtek általában nem rendelkeznek ezzel a képességgel. A többszörös rákos megbetegedések során végül elhalnak, lehetővé téve a rákok visszatérését. Miért?

2012-ben Dr. Crystal Mackall a Stanford Egyetemen számos olyan változást talált a génexpresszióban, amelyek a CAR T-sejtek kimerüléséhez vezetnek. Az új tanulmányban Weberrel együtt a csapat felfedezett egy fehérjét, a FOXO1-et, amely meghosszabbíthatja a CAR T hatását.

Az egyik tesztben a FOXO1-et gátló gyógyszer hatására a CAR T-sejtek gyorsan tönkrementek, és végül elpusztultak a Petri-csészékben. A FOXO1-et kódoló gének törlése szintén gátolta a sejteket, és fokozta a CAR T kimerültség jeleit. Leukémiás egerekbe infundált CAR T-sejtek FOXO1 nélkül nem tudták kezelni a rákot. Ezzel szemben a FOXO1 növekvő szintje segített a sejteknek abban, hogy könnyen leküzdjék.

A FOXO1-hez kapcsolódó géneket elemezve a csapat megállapította, hogy ezek többnyire az immunsejt-memóriához kapcsolódnak. Valószínű, hogy a FOXO1-et kódoló gén hozzáadása a CAR T-sejtekhez elősegíti a sejtek stabil memóriáját, így könnyen felismerhetik a potenciális károkat – legyen az rák vagy kórokozó – jóval a kezdeti fertőzés után.

Leukémiás egerek kezelésekor a FOXO1-fokozott sejtek egyetlen adagja csökkentette a rák növekedését és akár ötszörösére növelte a túlélést a standard CAR T-terápiához képest. A továbbfejlesztett kezelés az egerekben előforduló csontrák egy fajtáját is leküzdötte, amelyet gyakran nehéz műtét és kemoterápia nélkül kezelni.

Egy immunkapcsolat

Eközben az ausztrál csapat is nullázta a FOXO1-et. Dr. Junyun Lai, Paul Beavis és Phillip Darcy, a csapat fehérjejelölteket keresett a CAR T élettartamának növelésére.

Az ötlet az volt, hogy természetes társaikhoz hasonlóan a mesterséges CAR T-sejteknek is egészséges anyagcserére van szükségük ahhoz, hogy boldoguljanak és osztódjanak.

Egy olyan fehérje elemzésével kezdték, amelyről korábban kimutatták, hogy fokozza a CAR T anyagcserét, ami potenciálisan csökkenti a kimerültség esélyét. Az epigenom és a transzkriptom feltérképezése CAR T-sejtekben – mindkettő elárulja, hogyan fejeződnek ki a gének – a FOXO1-et is felfedezték, amely szabályozza a CAR T-sejtek élettartamát.

A koncepció bizonyítékaként a csapat kimerültséget idézett elő a tervezett sejtekben azáltal, hogy egyre inkább korlátozta osztódási képességüket.

A rákos egerekben a FOXO1-gyel túltöltött sejtek hónapokkal tovább bírták, mint azok, amelyeket nem kaptak fel. A lények máj- és veseműködése normális maradt, és nem fogytak a kezelés alatt, ami az általános egészségi állapot jelzője. A FOXO1-növelés megváltoztatta a gének expresszióját is a sejtekben – fiatalabbnak tűntek, mintha őssejtszerű állapotban lennének.

Az új recept hat rákos beteg által adományozott T-sejtekre is bevált, akik standard CAR T-terápián estek át. Egy adag FOXO1 hozzáadása ezekhez a sejtekhez fokozta az anyagcserét.

Több CAR T klinikai vizsgálat is folyamatban van. De „az ilyen sejtek hatásai átmenetiek, és nem nyújtanak hosszú távú védelmet a kimerültség ellen” – írta Darcy és csapata. Más szóval, a tartósság kulcsfontosságú ahhoz, hogy a CAR T-sejtek teljes mértékben kiaknázhassák potenciáljukat.

A FOXO1 fellendítése lehetőséget kínál – bár lehet, hogy nem ez az egyetlen út.

"A T-sejtek memóriáját befolyásoló tényezők, például a FOXO1 tanulmányozásával jobban megérthetjük, hogy a CAR T-sejtek miért maradnak fenn, és miért működnek hatékonyabban egyes betegeknél, mint másokban" - mondta Weber.

Kép: Gerardo Sotillo, Stanford Medicine

• SEO által támogatott tartalom és PR terjesztés. Erősödjön még ma.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Erősítse meg magát. Hozzáférés itt.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Felerősített tudás. Hozzáférés itt.
• PlatoESG. Carbon, CleanTech, Energia, Környezet, Nap, Hulladékgazdálkodás. Hozzáférés itt.
• PlatoHealth. Biotechnológiai és klinikai vizsgálatok intelligencia. Hozzáférés itt.
• Forrás: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/