Surnommées « médicaments vivants », les cellules CAR T sont issues de la bio-ingénierie à partir des propres cellules immunitaires d'un patient pour les rendre plus capables de chasser et de détruire le cancer.

Le traitement permet de lutter avec succès contre des cancers du sang auparavant incurables. Six thérapies sont déjà approuvées par la FDA. Plus de mille des essais cliniques sont en cours. Celles-ci ne se limitent pas au cancer : elles couvrent une gamme de problèmes médicaux difficiles tels que les maladies auto-immunes, les maladies cardiaques et les infections virales, dont le VIH. Ils peuvent même ralentir les processus biologiques qui contribuent au vieillissement.

Mais CAR T a un talon d’Achille.

Une fois injectées dans le corps, les cellules diminuent souvent lentement. Appelé « épuisement », ce processus érode l’effet thérapeutique au fil du temps et a des conséquences médicales désastreuses. Selon le Dr Evan Weber de l'Université de Pennsylvanie, plus de 50 pour cent des personnes qui répondent aux thérapies CAR T finissent par rechuter. C’est peut-être aussi la raison pour laquelle les cellules CAR-T ont eu du mal à combattre les tumeurs solides du sein, du pancréas ou du pancréas. cancers du cerveau mortels.

Ce mois-ci, deux équipes ont trouvé une solution potentielle : faire en sorte que les cellules CAR T ressemblent davantage à des cellules souches. Connues pour leurs capacités régénératrices, les cellules souches repeuplent facilement l’organisme. Les deux équipes ont identifié le même « interrupteur principal » protéique pour que les cellules modifiées ressemblent aux cellules souches.

Une étude, dirigé par Weber, a découvert que l’ajout de la protéine, appelée FOXO1, accélère le métabolisme et la santé des cellules CAR T chez la souris. Une autre étude d'une équipe du Peter MacCallum Cancer Center en Australie a découvert que les cellules boostées par FOXO1 semblaient génétiquement similaires aux cellules souches immunitaires et étaient mieux à même de repousser les tumeurs solides.

Bien qu’ils soient encore précoces, « ces résultats pourraient contribuer à améliorer la conception des thérapies cellulaires CAR T et potentiellement bénéficier à un plus large éventail de patients ». a affirmé Valérie Plante. Weber dans un communiqué de presse.

Je me souviens

Voici comment fonctionne habituellement la thérapie cellulaire CAR T.

L’approche se concentre sur les cellules T, un type particulier de cellule immunitaire qui traque et élimine naturellement les infections et les cancers à l’intérieur du corps. Les cellules ennemies sont parsemées d’un ensemble spécifique de protéines, une sorte d’empreinte digitale cellulaire, que les lymphocytes T reconnaissent et sur lesquelles s’accrochent.

Les tumeurs ont également une signature unique. Mais ils peuvent être sournois, et certains finissent par développer des moyens d’échapper à la surveillance immunitaire. Dans les cancers solides, par exemple, ils peuvent extraire des produits chimiques qui combattent les défenseurs des cellules immunitaires, permettant ainsi au cancer de se développer et de se propager.

Les cellules CAR T sont conçues pour surmonter ces barrières.

Pour les fabriquer, les médecins prélèvent les cellules T du corps et les modifient génétiquement pour produire des crochets protéiques sur mesure ciblant une protéine particulière des cellules tumorales. Les cellules T suralimentées sont ensuite cultivées dans des boîtes de Pétri et réinfusées dans le corps.

Au début, CAR T était un dernier recours traitement du cancer du sang, mais maintenant c'est un thérapie de première ligne. Cependant, garder les cellules modifiées à l’intérieur du corps a été un combat. Avec le temps, les cellules cessent de se diviser et deviennent dysfonctionnelles, permettant potentiellement une rechute du cancer.

Le traducteur

Pour lutter contre l'épuisement cellulaire, l'équipe de Weber s'est inspirée du corps lui-même.

Notre système immunitaire dispose d’un registre cellulaire retraçant les infections antérieures. Les cellules composant ce registre sont appelées cellules T mémoire. Il s'agit d'une formidable réserve militaire, dont une partie ressemble à des cellules souches. Lorsque le système immunitaire détecte un envahisseur qu’il a déjà vu – un virus, une bactérie ou une cellule cancéreuse – ces cellules de réserve prolifèrent rapidement pour repousser l’attaque.

Les cellules CAR T n’ont généralement pas cette capacité. Dans plusieurs cancers, ils finissent par mourir, permettant ainsi aux cancers de réapparaître. Pourquoi?

En 2012, le Dr Crystal Mackall de l’Université de Stanford a découvert plusieurs changements dans l’expression des gènes qui conduisent à l’épuisement des cellules CAR-T. Dans la nouvelle étude, en collaboration avec Weber, l'équipe a découvert une protéine, FOXO1, qui pourrait prolonger les effets de CAR T.

Dans un test, un médicament qui inhibait FOXO1 a provoqué l’échec rapide des cellules CAR T et finalement leur mort dans des boîtes de Pétri. L’effacement des gènes codant pour FOXO1 a également gêné les cellules et augmenté les signes d’épuisement du CAR T. Lorsqu’elles sont infusées à des souris atteintes de leucémie, les cellules CAR T sans FOXO1 ne peuvent pas traiter le cancer. En revanche, des niveaux croissants de FOXO1 ont aidé les cellules à le combattre facilement.

En analysant les gènes liés à FOXO1, l’équipe a découvert qu’ils étaient principalement liés à la mémoire des cellules immunitaires. Il est probable que l'ajout du gène codant pour FOXO1 aux cellules CAR T favorise une mémoire stable des cellules, afin qu'elles puissent facilement reconnaître les dommages potentiels, qu'il s'agisse d'un cancer ou d'un agent pathogène, longtemps après l'infection initiale.

Lors du traitement de souris atteintes de leucémie, une dose unique de cellules améliorées par FOXO1 a réduit la croissance du cancer et augmenté la survie jusqu'à cinq fois par rapport à la thérapie CAR T standard. Le traitement amélioré a également permis de lutter contre un type de cancer des os chez la souris, souvent difficile à traiter sans chirurgie ni chimiothérapie.

Un lien immunitaire

Pendant ce temps, l’équipe australienne s’est également concentrée sur FOXO1. Dirigé par les Drs. Junyun Lai, Paul Beavis et Phillip Darcy, l'équipe recherchait des protéines candidates pour améliorer la longévité du CAR T.

L’idée était que, comme leurs homologues naturels, les cellules CAR T modifiées ont également besoin d’un métabolisme sain pour prospérer et se diviser.

Ils ont commencé par analyser une protéine précédemment démontrée comme améliorant le métabolisme du CAR T, réduisant potentiellement les risques d’épuisement. En cartographiant l'épigénome et le transcriptome des cellules CAR T, qui nous indiquent tous deux comment les gènes sont exprimés, ils ont également découvert FOXO1 régulant la longévité des cellules CAR T.

Comme preuve de concept, l’équipe a provoqué l’épuisement des cellules modifiées en limitant de plus en plus leur capacité à se diviser.

Chez les souris atteintes d'un cancer, les cellules surchargées en FOXO1 ont duré plusieurs mois plus longtemps que celles qui n'avaient pas été boostées. Les fonctions hépatiques et rénales des créatures sont restées normales et elles n'ont pas perdu de poids pendant le traitement, un marqueur de leur état de santé général. Le boost de FOXO1 a également modifié la façon dont les gènes étaient exprimés dans les cellules : elles paraissaient plus jeunes, comme si elles étaient dans un état semblable à celui des cellules souches.

La nouvelle recette a également fonctionné sur les lymphocytes T donnés par six personnes atteintes de cancer qui avaient suivi une thérapie CAR T standard. L’ajout d’une dose de FOXO1 à ces cellules a augmenté leur métabolisme.

Plusieurs essais cliniques CAR T sont en cours. Mais « les effets de ces cellules sont transitoires et n’offrent pas de protection à long terme contre l’épuisement », ont écrit Darcy et son équipe. En d’autres termes, la durabilité est essentielle pour que les cellules CAR T puissent atteindre leur plein potentiel.

Un boost FOXO1 offre une solution, même si ce n’est peut-être pas la seule.

"En étudiant les facteurs qui pilotent la mémoire dans les cellules T, comme FOXO1, nous pouvons améliorer notre compréhension des raisons pour lesquelles les cellules CAR T persistent et fonctionnent plus efficacement chez certains patients que chez d'autres", a déclaré Weber.

Crédit image: Gerardo Sotillo, médecine de Stanford

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• La source: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/