"Eläviksi lääkkeiksi" kutsutut CAR T-solut on biologisesti muokattu potilaan omista immuunisoluista, jotta ne pystyvät paremmin metsästämään ja tuhoamaan syöpää.

Hoidolla torjutaan menestyksekkäästi aiemmin hoitamattomia verisyöpää. FDA on jo hyväksynyt kuusi hoitoa. Yli tuhat kliiniset tutkimukset ovat käynnissä. Nämä eivät rajoitu syöpään – ne kattavat joukon vaikeita lääketieteellisiä ongelmia, kuten autoimmuunisairaudet, sydänsairaudet ja virusinfektiot, mukaan lukien HIV. Ne voivat jopa hidastaa ikääntymiseen vaikuttavia biologisia prosesseja.

Mutta CAR T:llä on akilleen kantapää.

Kun solut on injektoitu kehoon, ne usein vähenevät hitaasti. Tämä "uupumukseksi" kutsuttu prosessi heikentää terapeuttista vaikutusta ajan myötä ja sillä on vakavia lääketieteellisiä seurauksia. Pennsylvanian yliopiston tohtori Evan Weberin mukaan enemmän kuin 50 prosenttia CAR T -hoitoon reagoineiden ihmisten uusiutuminen lopulta uusiutuu. Tämä voi myös johtua siitä, miksi CAR T-solut ovat kamppailleet torjuakseen kiinteitä kasvaimia rinnoissa, haimassa tai tappavat aivosyövät.

Tässä kuussa kaksi ryhmää löysi potentiaalisen ratkaisun - tehdä CAR T-soluista enemmän kantasoluja. Regeneratiivisista kyvyistään tunnetut kantasolut asuttavat kehon helposti uudelleen. Molemmat ryhmät tunnistivat saman proteiinin "pääkytkimen" saadakseen muokatut solut muistuttamaan kantasoluja.

Yksi tutkimusWeberin johdolla havaittiin, että FOXO1-nimisen proteiinin lisääminen elvyttää aineenvaihduntaa ja terveyttä hiirten CAR T-soluissa. Toisessa tutkimuksessa Australian Peter MacCallum Cancer Centerin tiimi havaitsi, että FOXO1-tehosteiset solut näyttivät geneettisesti samanlaisilta kuin immuunikantasolut ja pystyivät paremmin torjumaan kiinteitä kasvaimia.

Vaikka nämä havainnot ovat vielä varhaisia, ne voivat auttaa parantamaan CAR T-soluhoitojen suunnittelua ja mahdollisesti hyötyä laajemmalle potilasjoukolle. sanoi Weber lehdistötiedotteessa.

Minä muistan

Näin CAR T-soluhoito yleensä toimii.

Lähestymistapa keskittyy T-soluihin, tietyntyyppisiin immuunisoluihin, jotka luonnollisesti metsästävät alamäkiä ja eliminoivat infektioita ja syöpiä kehon sisällä. Vihollissoluissa on tietty joukko proteiineja, eräänlainen solusormenjälki, jonka T-solut tunnistavat ja kiinnittyvät.

Kasvaimilla on myös ainutlaatuinen allekirjoitus. Mutta ne voivat olla huimia, ja jotkut lopulta kehittävät tapoja välttää immuunivalvontaa. Esimerkiksi kiinteissä syövissä ne voivat pumpata ulos kemikaaleja, jotka taistelevat immuunisolujen puolustajia vastaan, jolloin syöpä kasvaa ja leviää.

CAR T-solut on suunniteltu ohittamaan nämä esteet.

Niiden valmistamiseksi lääkärit poistavat T-solut kehosta ja muokkaavat niitä geneettisesti tuottamaan räätälöityjä proteiinikoukkuja, jotka kohdistuvat tiettyyn proteiiniin kasvainsoluissa. Ahdettuja T-soluja kasvatetaan sitten petrimaljoissa ja siirretään takaisin kehoon.

Alussa CAR T oli a viimeinen keino verisyöpähoitoa, mutta nyt se on a ensilinjan terapiaa. Muokattujen solujen pitäminen kehon sisällä on kuitenkin ollut taistelua. Ajan kanssa, solut lopettavat jakautumisen ja muuttuvat toimintahäiriöiksi, mikä mahdollistaa syövän uusiutumisen.

Kääntäjä

Weberin tiimi löysi inspiraationsa kehosta itsestään selviytyäkseen solujen uupumisesta.

Immuunijärjestelmällämme on solurekisteri, joka seuraa aiempia infektioita. Tämän pääkirjan muodostavia soluja kutsutaan muisti-T-soluiksi. Ne ovat valtava sotilaallinen reservi, josta osa muistuttaa kantasoluja. Kun immuunijärjestelmä havaitsee aiemmin nähdyn hyökkääjän – viruksen, bakteerin tai syöpäsolun – nämä varasolut lisääntyvät nopeasti torjuakseen hyökkäyksen.

CAR T-soluilla ei yleensä ole tätä kykyä. Useiden syöpien sisällä ne lopulta kuolevat pois, jolloin syövät voivat palata. Miksi?

Vuonna 2012 tohtori Crystal Mackall Stanfordin yliopistosta havaitsi useita muutoksia geeniekspressiossa, jotka johtavat CAR T-solujen uupumiseen. Uudessa tutkimuksessa yhdessä Weberin kanssa tiimi löysi proteiinin, FOXO1:n, joka voisi pidentää CAR T:n vaikutuksia.

Yhdessä testissä lääke, joka esti FOXO1:tä, aiheutti CAR T-solujen nopean epäonnistumisen ja lopulta kuoleman petrimaljoissa. FOXO1:tä koodaavien geenien pyyhkiminen esti myös soluja ja lisäsi CAR T-uupumusta. Kun CAR T-solut infusoitiin leukemiaa sairastaviin hiiriin, ne eivät voineet hoitaa syöpää ilman FOXO1:tä. Sitä vastoin lisääntyvät FOXO1-tasot auttoivat soluja taistelemaan sitä vastaan.

Analysoidessaan FOXO1:een liittyviä geenejä ryhmä havaitsi, että ne olivat enimmäkseen yhteydessä immuunisolumuistiin. On todennäköistä, että FOXO1:tä koodaavan geenin lisääminen CAR T-soluihin edistää solujen vakaata muistia, jotta ne voivat helposti tunnistaa mahdolliset haitat – olipa kyseessä syöpä tai taudinaiheuttaja – kauan alkuperäisen infektion jälkeen.

Leukemiaa sairastavia hiiriä hoidettaessa yksi annos FOXO1-tehostettuja soluja vähensi syövän kasvua ja lisäsi eloonjäämistä jopa viisinkertaiseksi verrattuna tavanomaiseen CAR T-hoitoon. Tehostettu hoito torjui myös hiirillä esiintyvää luusyöpätyyppiä, jota on usein vaikea hoitaa ilman leikkausta ja kemoterapiaa.

Immuunilinkki

Samaan aikaan Australian joukkue nollautui myös FOXO1:een. Johti Drs. Junyun Lai, Paul Beavis ja Phillip Darcy, tiimi etsi proteiiniehdokkaita parantamaan CAR T:n pitkäikäisyyttä.

Ajatuksena oli, kuten niiden luonnolliset vastineet, muokatut CAR T-solut tarvitsevat myös terveen aineenvaihdunnan menestyäkseen ja jakautuakseen.

He aloittivat analysoimalla proteiinia, jonka on aiemmin osoitettu tehostavan CAR T -aineenvaihduntaa, mikä mahdollisesti alentaa uupumusmahdollisuuksia. Kartoimalla epigenomin ja transkription CAR T-soluissa - jotka molemmat kertovat meille, kuinka geenit ilmentyvät - he löysivät myös FOXO1:n säätelevän CAR T-solujen pitkäikäisyyttä.

Todisteeksi konseptista tiimi sai aikaan uupumusta muokattuihin soluihin rajoittamalla yhä enemmän niiden jakautumiskykyä.

Syöpää sairastavilla hiirillä FOXO1:llä ahdettu solu kesti kuukausia pidempään kuin solut, joita ei ollut tehostettu. Eläinten maksan ja munuaisten toiminta pysyi normaalina, eivätkä ne laihtuneet hoidon aikana, mikä on yleisen terveyden merkki. FOXO1-tehostus muutti myös geenien ilmentymistä soluissa – ne näyttivät nuoremmilta, ikään kuin kantasolumaisessa tilassa.

Uusi resepti toimi myös kuuden syöpäpotilaan luovuttamissa T-soluissa, joille oli tehty standardi CAR T -hoito. FOXO1-annoksen lisääminen näihin soluihin lisäsi niiden aineenvaihduntaa.

Useita kliinisiä CAR T -tutkimuksia on meneillään. Mutta "tällaisten solujen vaikutukset ovat ohimeneviä eivätkä tarjoa pitkäaikaista suojaa uupumusta vastaan", kirjoitti Darcy ja tiimi. Toisin sanoen kestävyys on avainasemassa, jotta CAR T-solut voivat hyödyntää täyden potentiaalinsa.

FOXO1-tehostus tarjoaa tavan – vaikka se ei ehkä olekaan ainoa tapa.

"Tutkimalla tekijöitä, jotka ohjaavat muistia T-soluissa, kuten FOXO1, voimme parantaa ymmärrystämme siitä, miksi CAR T-solut säilyvät ja toimivat tehokkaammin joillakin potilailla verrattuna muihin", Weber sanoi.

Kuva pistetilanne: Gerardo Sotillo, Stanfordin lääketiede

• SEO-pohjainen sisällön ja PR-jakelu. Vahvista jo tänään.
• PlatoData.Network Vertical Generatiivinen Ai. Vahvista itseäsi. Pääsy tästä.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Tietoa laajennettu. Pääsy tästä.
• PlatoESG. hiili, CleanTech, energia, ympäristö, Aurinko, Jätehuolto. Pääsy tästä.
• PlatonHealth. Biotekniikan ja kliinisten kokeiden älykkyys. Pääsy tästä.
• Lähde: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/