CRISPR-pohjaiset hoidot saavuttivat uuden virstanpylvään.

In pieni kliininen tutkimus Kun 10 ihmistä oli geneettisesti alttiita vaarallisen korkealle kolesterolitasolle, yksi tarkkuusgeenieditorin infuusio vähensi valtimoiden tukkivaa rasvaa jopa 55 prosenttia. Jos kaikki menee hyvin, kertahoito voi kestää eliniän.

Oikeudenkäynti, johti Verve Therapeutics, on ensimmäinen, joka tutkii CRISPR:ää krooniseen sairauteen, jota yleensä hoidetaan vuosikymmeniä kestävillä päivittäisillä pillereillä. Se merkitsee myös uudemman luokan geenieditorien ensimmäistä käyttöä suoraan ihmisillä. Perusmuokkaukseksi kutsuttu tekniikka on tarkempaa – ja mahdollisesti turvallisempaa – kuin alkuperäinen CRISPR-työkalusarja. Uusi hoito, VERVE-101, käyttää peruseditoria kolesterolia säätelevää maksaproteiinia koodaavan geenin poistamiseen käytöstä.

Selvyyden vuoksi nämä tulokset ovat vain vilkaisu tutkimukseen, joka oli suunniteltu testaamaan turvallisuutta hoidon tehokkuuden sijaan. Kaikki osallistujat eivät vastanneet hyvin. Kahdella ihmisellä oli vakavia sydänongelmia, joista yksi saattoi liittyä hoitoon.

Siitä huolimatta "on läpimurto, että olemme osoittaneet ihmisille sen in vivo [kehossa] peruseditointi toimii tehokkaasti maksassa", tohtori Gerald Schwank Zürichin yliopistosta, joka ei ollut mukana tutkimuksessa, kertoi tiede.

Anna sydämellesi tauko

CRISPR on tehnyt ihmeitä aiemmin hoitamattomiin syöpiin. Viime viikolla se myös hyväksyttiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa verisairauksien sirppisolu- ja beetatalassemia.

Näitä hoitoja varten tutkijat erottavat immuunisoluja tai verisoluja kehosta, muokkaavat soluja CRISPR:n avulla geneettisen virheen korjaamiseksi ja infusoivat käsitellyt solut uudelleen potilaaseen. Jotta muokatut solut "ottaisivat", potilaiden on läpikäytävä uuvuttava hoito, joka pyyhkii pois olemassa olevat sairaat solut luuytimestä ja avaa tilaa muokatuille korvauksille.

Verve käyttää erilaista lähestymistapaa: Sen sijaan, että eristäisivät solut geenien muokkaamista varten, työkalut infusoidaan verenkiertoon, jossa ne muokkaavat geenejä suoraan kehon sisällä. Se on iso uhkapeli. Suurin osa soluistamme sisältää saman DNA:n. Kun työkalut on pistetty, ne voivat riehua ja muokata kohdegeeniä koko kehossa aiheuttaen vaarallisia sivuvaikutuksia.

Verve ratkaisi tämän huolen suoraan yhdistämällä peruseditoinnin nanohiukkasten kanssa.

Tutkimus kohdistui PCSK9:ään, maksan proteiiniin, joka pitää matalatiheyksisten lipoproteiinien (LDL) eli "pahan kolesterolin" tasot loitolla. Sukuperäisessä hyperkolesterolemiassa yksi mutatoitunut kirjain PCSK9:ssä muuttaa sen toimintaa, jolloin LDL-tasot kasvavat vaarallisesti. Ihmiset, joilla on tämä perinnöllinen sairaus, ovat vaarassa saada hengenvaarallisia sydänongelmia 50-vuotiaana, ja heidän on otettava statiinilääkkeitä kolesterolin pysymiseksi kurissa. Mutta elinikäinen järjestelmä on vaikea ylläpitää.

Kohdennettu CRISPR-torpedo

Verve suunnitteli "yksi ja tehty" hoidon PCSK9-mutaation korjaamiseksi näillä potilailla.

Terapiassa käytetään kahta avainstrategiaa tehokkuuden lisäämiseksi.

Ensimmäinen on nimeltään peruseditointi. Alkuperäinen CRISPR-työkalusarja toimii kuin sakset, leikkaamalla molemmat DNA-säikeet, tekemällä muokkauksia ja paikkaamalla päät takaisin yhteen. Prosessi jättää usein tilaa virheille, kuten tahattomille sekvenssien uudelleenjärjestelyille, jotka voivat saada aikaan syöpägeenien, minkä vuoksi jotkut asiantuntijat kutsuvat sitä "geneettiseksi ilkivallaksi". Perusmuokkaus, sen sijaan on paljon tarkempi. Kuten skalpelli, peruseditorit leikkaavat vain yhden DNA-juosteen, ja siksi he ovat paljon vähemmän todennäköisiä vahingoittamaan genomin kohdentamattomia osia.

Verven hoito koodaa peruseditorin kahdessa eri RNA-molekyylissä. Yksi käskee soluja valmistamaan geeninmuokkaustyökalun komponentit – samalla tavalla kuin Covid-19-rokotteet toimivat. Toinen RNA-juoste ohjaa työkalun PCSK9:ään. Kun käsitelty geeni on muokattu, se tuottaa lyhennetyn, ei-toiminnallisen version sairaudesta vastaavasta viallisesta proteiinista.

Myös toimitustapa lisää tehoa. Perusmuokkauskomponentit voidaan koodata harmittomiksi viruksiksi tai kääriä rasvaisten nanohiukkasten sisään toimittamista varten. Verve valitsi toisen lähestymistavan, koska nämä nanopartikkelit kuljetetaan usein ensin maksaan – juuri sinne minne hoidon pitäisi mennä – ja ne aiheuttavat vähemmän todennäköisesti immuunireaktion kuin virukset.

On vain yksi ongelma. Perusmuokkausta ei ole koskaan aikaisemmin käytetty kehon geenien muokkaamiseen.

A ei-ihmisoikeudenkäynti vuonna 2021 osoitti, että idea voisi toimia. Makakin apinoilla yksi editorin laukaus verenkiertoon heikensi geenin toimintaa maksassa, jolloin LDL-tasot putosivat 60 prosenttia. Hoito kesti vähintään kahdeksan kuukautta ilman mitään sivuvaikutuksia.

Turvallisuus ennen kaikkea

Uusi tutkimus perustui aikaisempiin tuloksiin hoidon turvallisuuden arvioimiseksi 10 potilaalla, joilla oli familiaalinen hyperkolesterolemia. Yksi potilas keskeytti tutkimuksen ennen tutkimuksen päättymistä.

Joukkue oli varovainen. Mahdollisten sivuvaikutusten havaitsemiseksi kuutta potilasta hoidettiin pienellä annoksella, joka ei todennäköisesti korjaa häiriötä.

Kolme potilasta sai suuremman annoksen peruseditoria ja näki dramaattisia vaikutuksia. PCSK9-proteiinin tasot maksassa putosivat 47-84 prosentin välillä. Kiertävä LDL putosi noin puoleen aikaisemmasta tasosta - vaikutus, joka kesti vähintään kuusi kuukautta. Seuranta on käynnissä.

Suuremman annoksen tehokkuudella oli hintansa. Pienemmillä annoksilla hoito oli yleisesti hyvin siedetty ja sivuvaikutuksia minimaalisesti. Mutta suuremmilla annoksilla se näytti rasittavan maksaa väliaikaisesti, mikä nosti maksan stressin merkkiaineita, jotka vähitellen laantuivat.

Enemmän huolestuttavaa oli kaksi vakavaa tapahtumaa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt sydämen tukos. Yksi pienen annoksen saanut henkilö kuoli sydämenpysähdykseen noin viisi viikkoa hoidon jälkeen. Arviointilautakunnan mukaan kuolema johtui todennäköisesti perussairauksista, ei hoidosta.

Toinen potilas, jolle oli infusoitu suurempi annos, sai sydänkohtauksen päivä hoidon jälkeen, mikä viittaa siihen, että episodi saattoi liittyä toisiinsa. Hänellä oli kuitenkin ajoittaisia ​​rintakipuja ennen infuusiota, joita ei ollut kerrottu joukkueelle. Hänen oireensa olisivat sulkeneet hänet oikeudenkäynnin ulkopuolelle.

Lupaava polku

Kaiken kaikkiaan riippumaton lautakunnan seurantatiedot ja turvallisuus määritteli hoidon turvalliseksi. Silti tuntemattomia on paljon. Kuten muutkin geeninmuokkaustyökalut, perusmuokkaus aiheuttaa kohteen ulkopuolisten leikkausten riskin - jotain, jota tässä kokeessa ei erityisesti tutkittu. Hoidon pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa ei myöskään tunneta.

Mutta joukkue on rohkaisevaa näistä varhaisista tuloksista. "Olemme innoissamme, että olemme saavuttaneet tämän virstanpylvään positiivisten ensimmäisten ihmisten tiedoissa, jotka tukevat merkittävää potentiaalia in vivo maksan geenien muokkaaminen hoitona potilaille, joilla on [familiaalinen hyperkolesterolemia]”, sanoi tohtori Sekar Kathiresan, Verven toimitusjohtaja ja perustaja.

Oikeudenkäynti suoritettiin Isossa-Britanniassa ja Uudessa-Seelannissa. Äskettäin Yhdysvaltain sääntelyviranomaiset hyväksyivät hoidon testattavaksi. He suunnittelevat ottavansa mukaan noin 40 potilasta lisää.

Samaan aikaan terapian uusi versio, VERVE-102, on jo työn alla. Uusi tulokas käyttää samanlaista perusmuokkaustekniikkaa ja päivitettyä nanopartikkelien kantajaa, jolla on mahdollisesti parempi kohdistus.

Jos kaikki menee hyvin, tiimi käynnistää satunnaistetun, lumekontrolloidun tutkimuksen vuoteen 2025 mennessä. Toistaiseksi yhtiö ei ole julkaissut hintalappua terapialle. Mutta olemassa olevien geeniterapioiden kustannukset voivat nousta miljooniin dollareihin.

Kathiresanille tämän kaltaiset hoidot voisivat olla hyödyllisempiä kuin potilaat, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia. Korkea kolesteroli on johtava terveysongelma. Annos peruseditoria keski-iässä voisi mahdollisesti hillitä kolesterolin kertymistä alkuunsa ja puolestaan ​​vähentää sydänsairauksien ja kuoleman riskiä.

"Se on perimmäinen visio", hän sanoi.

Kuva pistetilanne: Tieteelliset animaatiot / Wikimedia Commons

• SEO-pohjainen sisällön ja PR-jakelu. Vahvista jo tänään.
• PlatoData.Network Vertical Generatiivinen Ai. Vahvista itseäsi. Pääsy tästä.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Tietoa laajennettu. Pääsy tästä.
• PlatoESG. hiili, CleanTech, energia, ympäristö, Aurinko, Jätehuolto. Pääsy tästä.
• PlatonHealth. Biotekniikan ja kliinisten kokeiden älykkyys. Pääsy tästä.
• Lähde: https://singularityhub.com/2023/11/21/breakthrough-crispr-treatment-slashes-cholesterol-in-first-human-clinical-trial/