Löytyykö genetiikassa näkymätön voima? Biologit ovat ottaneet valtavia harppauksia viimeisen 100 vuoden aikana ymmärtääkseen niiden miljoonien lohkojen roolin, jotka välittävät geneettistä tietoamme – DNA:ta, RNA:ta ja proteiineja. Mutta he ovat myös oppineet havaitsemattomista vuorovaikutuksista näiden biokemiallisten aineiden välillä, jotka piiloutuvat niiden keskelle kuin haamut koneessa, mikä vaikeuttaa pyrkimystämme oppia elämän salaisuuksia geeni kerrallaan. Kaikki nämä vuorovaikutukset sopivat "epistasiksen" sateenvarjon alle – ei aivan uusi idea biologiassa, mutta jonka vaikutus ja merkitys on vasta nyt täysin arvostettu.

Geneetikko Daniel Weinreich ja kollegat ehdotti tämä epistasis on samanlainen kuin "yllätys" mutaatioiden vaikutuksista, kun ne yhdistyvät, kun otetaan huomioon, mitä tiedämme niistä erikseen. Aina kun elämänmuodon havaittavissa olevat ominaisuudet poikkeavat siitä, mitä DNA saa sinut odottamaan, epistasis voi olla syyllinen. Kuvittele, että tiedät kaksi hypoteettista mutaatiota, jotka liittyvät kukkavarteen, joka on tavallisesti 40 senttimetriä pitkä: mutaatio A liittyy pitkään varteen (esimerkiksi 50 senttimetriä) ja mutaatio B antaa lyhyen varren (30 senttimetriä). Saatat odottaa, että mutaatiot kumoavat toisensa ja jättävät kukan, jolla on normaalipituinen varsi. Tai ehkä mutaatioiden yhdistelmä lisää niiden itsenäiset pituudet yhteen, jolloin saadaan erittäin pitkä varsi (80 senttimetriä). Mutta sen sijaan ne päätyvät tuottamaan erittäin lyhyen varren (10 senttimetriä). Geneetikko sanoisi, että mutaatioiden A ja B vaikutusten välillä on epälineaarinen suhde, mikä antaa yllättävän tuloksen. Tämä on epistaasin tunnus.

Kukkavarsi-esimerkki edustaa yhtä yksinkertaisimmista epistaasin tapauksista, jossa epälineaarinen vuorovaikutus ilmenee kahden geenin tai mutaation välillä. Ja luonnossa on tapauksia, jotka eivät niinkään eroa tästä hypoteettisesta tapauksesta (kuten kyyhkysten pigmentaatio, jossa kolme geeniä on vastuussa). Mutta entä muu luonto? Ihmisen genomissa on viime kädessä noin 20,000 XNUMX geeniä. Kotimaisen omenan genomi (Malus domestica) on yli 57,000 XNUMX. Kaikki nämä erilaiset geenit tarkoittavat monia mahdollisia epistaattisia vuorovaikutuksia.

Epistasis voi jopa esiintyä viruksissa, joilla on usein suhteellisen pienet genomit, joista monissa on alle tusina geeniä. Esimerkiksi HIV-virus voi kehittää mutaatioita, jotka tekevät siitä lääkeresistentti. Mutta nämä mutaatiot voivat riippua syvästi HIV:n tietyn muodon geneettisestä taustasta. Avainmutaatioiden tunnistamiseksi sinun on tiedettävä, mitä muita mutaatioita sen genomissa on. Tällä kontekstin painotuksella epistasis muuttaa molekyylibiologian kielioppia ja logiikkaa: Olisi helpompaa, jos "lääkeresistenssin mutaatiot" todella olisivat vain lääkeresistenssin mutaatioita, olipa mitä tahansa.

Tämä on tavallaan tuttu ajatus. Opetan esimerkiksi evoluutioteoriakurssini opiskelijoille, että mestarikokit ovat asiantuntijoita epistaattisten vaikutusten ymmärtämisessä ja ennustamisessa. Erityishaaste valmistaa ruokia hienostuneilla resepteillä tai kyetä improvisoida uusia lennossa on ymmärtää, että ainekset voivat olla vuorovaikutuksessa yllättävillä tavoilla. Ja siksi on olemassa pitkä perinne aloilla, jotka käsittelevät sitä, miksi kokonaisuus voi olla enemmän - tai ainakin erilainen kuin - osiensa summa.

Itse asiassa ensimmäiset viittaukset epistaasiin tulivat pian sen jälkeen, kun Gregor Mendelin kokeet löydettiin uudelleen 20-luvun vaihteessa, mikä vahvisti nykyaikaiset käsityksemme perinnöllisyydestä ja geeneistä. Huolimatta Mendelin olettamuksesta, jonka mukaan geenit ja mutaatiot toimivat usein itsenäisesti piirteiden luomisessa, tutkijat havaitsivat pian useita vastaesimerkkejä. Vuonna 1909 William Bateson esitteli sanan epistasis – kreikan kielestä "seisoimaan" yrittäessään selittää joidenkin mutaatioiden tukahduttavia vaikutuksia muiden vaikutuksiin.

Mutta vaikka konsepti kehitettiin kauan sitten, kesti lähes vuosisata ennen kuin epistaasin idea nousi esiin. Osittain se johtuu siitä, että se vaikeuttaa biologien asioita. Sen keskittyminen geneettiseen kontekstiin tarkoittaa, että ei voi olla "mutanttivoimien geeniä", kuten suosikkisarjakuvissamme - on vain "geeni, joka antaa mutanttivoimia tietynlaisessa genomissa ja/tai läsnä ollessa" muista geenivarianteista 1, 2 tai 2,578 XNUMX (ehkä tietyssä yhdistelmässä). Tuo hypoteettinen sarjakuva ei ole helppo lukea tai kirjoittaa.

Jotkut biologit vastustavat edelleen niin paljon ajatusta, että he eivät usko, että epistaasiin kannattaa keskittyä. He saattavat vastustaa teknisistä syistä sanoen: "Toki, se on totta, mutta yksittäisillä geeneillä ja mutaatioilla on silti merkitystä!" Nämä ihmiset eivät valehtele. Tiedämme tuhansia yksittäisiä geenejä tai mutaatioita, joilla on luotettavasti suuri vaikutus monissa kokeissa, riippumatta (luulemme) geneettisestä kontekstista. Toisin sanoen on monia tärkeitä geneettisiä tarinoita kerrottavana ilman epistaasia. Joskus ei ole haamuja.

Mutta osa oppositiosta voidaan myös hyväntekeväisyydellä luonnehtia filosofiseksi. Tämä koulukunta sanoo, että jos voimme vain tietää, kuinka geenin mutaatio toimii omenan genomissa, ymmärtämällä, kuinka se riippuu muista 56,999 XNUMX geenistä, se tuo mukanaan tähtitieteellisen määrän mahdollisuuksia – liian monia tiukasti testattavaksi. Toisin sanoen epistaasin täysi syleily voi tuntua melkein nihilistiseltä. Geenien toiminnan ennustaminen voi olla hankalaa, mutta emme voi asettaa rimaa niin korkealle, että se edellyttäisi kaiken tietämistä jokaisesta geenistä (ja mutaatiosta). Tällainen todellisuus tekisi monista ponnisteluistamme toivottoman sotkuisia. Valitettavasti ainoa järkevä vastaus tähän vastalauseeseen on yleinen tieteessä: luonnon tehtävänä ei ole tehdä itsestään helposti tutkittavaa tai alistua olettamuksillemme. Elämä on monimutkaista. Meidän on annettava sen olla.

Onneksi nykyaikaiset läpimurrot epistaasin tutkimuksessa ovat pyrkineet osittain poistamaan sen mysteerin. Esimerkiksi vuonna 2017 tilastotieteilijä Lorin Crawford ja kollegat kehittivät menetelmän (tunnetaan ns MAPIT) mittaamaan epistaattisia vuorovaikutuksia suurten lajin koko genomin kattavien tietosarjojen mutaatioiden välillä – piirtämällä ja mittaamalla tehokkaasti mahdollisia epistaattisia vaikutuksia olemassa olevien geenien ja suurten genomien mutaatioiden välillä. Tällaisten lähestymistapojen avulla voimme tunnistaa ja mitata, kuinka nämä haamut ilmenevät genomissa, mikä auttaa meitä ymmärtämään, mistä ihmisen piirteet tulevat, mukaan lukien sairauden riskiin liittyvät ominaisuudet.

Muut läpimurrot elävät proteiinien tasolla: Uusien menetelmien avulla voimme mitata tuhansia yhden proteiinin muunnelmia, jolloin voimme nähdä, kuinka epistaasi ilmenee tärkeissä proteiineissa, kuten virus, joka aiheuttaa Covid-19:n.

Lisäksi uusi idea ns globaali epistaasi ehdottaa, että haamu ei ehkä ole niin aavemainen. Hypoteettisilla kukkavarren mutaatioillamme A ja B globaali epistaasi-lähestymistapa viittaa siihen, että mutaation B lisäämisen vaikutukset mihin tahansa genomiin (sisältääkö se mutaatiota A vai ei) noudattavat asetettua mallia. Ehkä mutaatio B toimii muiden mutaatioiden negatiivisena vahvistimena, ja kun kyseessä on mutaatio, joka antaa pitkän varren, se kääntää vaikutuksen. Tällaisia ​​kuvioita on havaittu jo useissa järjestelmissä itsenäisesti. Se, kuinka laajalle levinnyt tämä globaali epistaasi on ja mihin järjestelmiin se koskee, on edelleen kohteena nykyinen tutkimus. Mutta on jännittävää tietää, että yllätys voi olla mahdollista ennustaa.

Metaforaa "haamu koneessa" käytettiin alun perin keskustelemaan aiheesta mielen ja kehon kaksinaisuusongelma, ero ei-fyysisen mielen ja sen hallitseman mekaanisen kehon välillä. Sitä on usein vedottu kuvaamaan pelkoa siitä, että emme ehkä rakenna sitä, mitä luulemme olevamme – olipa kyseessä sitten yhä älykkäämpiä koneita tai ymmärrystämme hienovaraisesti vuorovaikutuksessa olevista geneettisistä koodeista. Ja todellakin biotekniikka on paikka, jossa epistasis voi aiheuttaa meille eniten ongelmia. Jokaisen, joka haluaa suunnitella uusia karjaa (tai suunnittelijavauvoja), joilla on toivottuja ominaisuuksia, mutaatio kerrallaan, on kamppailtava odottamattomien seurausten jatkuvan haamun kanssa – puhumattakaan valtavista eettisistä ongelmista.

Nämä haamut tekevät geneetikkojen työstä paljon haastavampaa, totta. Mutta ne tekevät myös biologisesta maailmasta paljon fantastisemman.