"Elusravimiteks" kutsutud CAR T-rakud on biokonstrueeritud patsiendi enda immuunrakkudest, et muuta nad vähki paremini jahtima ja hävitama.

See ravi aitab edukalt toime tulla varem ravimata verevähiga. FDA on juba heaks kiitnud kuus raviviisi. Üle tuhande kliinilised uuringud on käimas. Need ei piirdu ainult vähiga – need hõlmavad mitmesuguseid raskeid meditsiinilisi probleeme, nagu autoimmuunhaigused, südamehaigused ja viirusnakkused, sealhulgas HIV. Nad võivad isegi aeglustada bioloogilisi protsesse, mis soodustavad vananemist.

Aga CAR T-l on Achilleuse kand.

Pärast kehasse süstimist vähenevad rakud sageli aeglaselt. See protsess, mida nimetatakse kurnamiseks, vähendab aja jooksul ravitoimet ja sellel on kohutavad meditsiinilised tagajärjed. Pennsylvania ülikooli doktor Evan Weberi sõnul on rohkem kui 50 protsenti inimestest, kes reageerivad CAR T-ravile, tekivad lõpuks retsidiivid. See võib olla ka põhjus, miks CAR T-rakud on püüdnud võidelda tahkete kasvajate vastu rinnanäärmes, kõhunäärmes või surmavad ajuvähid.

Sel kuul leidsid kaks meeskonda potentsiaalse lahenduse – muuta CAR T-rakud rohkem tüvirakkude sarnaseks. Oma taastumisvõime poolest tuntud tüvirakud asustavad keha kergesti uuesti. Mõlemad meeskonnad tuvastasid sama valgu "pealüliti", et muuta rakud tüvirakkudega sarnaseks.

Üks uuringWeberi juhtimisel leidis, et valgu FOXO1 lisamine kiirendas hiirte CAR T-rakkude ainevahetust ja tervist. Teine uuring Austraalia Peter MacCallumi vähikeskuse töörühm leidis, et FOXO1-ga võimendatud rakud tundusid geneetiliselt sarnased immuuntüvirakkudega ja suutsid paremini tõrjuda tahkeid kasvajaid.

Kuigi need leiud on veel varajased, võivad need aidata parandada CAR T-rakuteraapiate kavandamist ja potentsiaalselt kasu saada laiemale hulgale patsientidele. ütles Weber pressiteates.

Ma mäletan

Siit saate teada, kuidas CAR T-rakuteraapia tavaliselt töötab.

Lähenemisviis keskendub T-rakkudele, teatud tüüpi immuunrakkudele, mis loomulikult jahivad ja kõrvaldavad infektsioonid ja vähid keha sees. Vaenlaserakud on täpistatud spetsiifilise valkude komplektiga, omamoodi rakulise sõrmejäljega, mille T-rakud tunnevad ära ja kinnituvad.

Kasvajatel on ka ainulaadne allkiri. Kuid need võivad olla salakavalad, kuna mõned hakkavad lõpuks välja töötama viise immuunseirest kõrvalehoidmiseks. Näiteks tahkete vähivormide korral võivad nad välja pumbata kemikaale, mis võitlevad immuunrakkude kaitsjate vastu, võimaldades vähil kasvada ja levida.

CAR T-rakud on loodud neid tõkkeid alistama.

Nende valmistamiseks eemaldavad arstid T-rakud kehast ja muundavad need geneetiliselt, et toota spetsiaalselt kohandatud valgukonkse, mis on suunatud konkreetsele kasvajarakkudele. Seejärel kasvatatakse ülelaetud T-rakke Petri tassides ja kantakse tagasi kehasse.

Alguses oli CAR T a viimase abinõuna verevähi ravi, kuid nüüd on see a esmavaliku ravi. Tehtud rakkude hoidmine keha sees on aga olnud keeruline. Ajaga, lõpetavad rakud jagunemise ja muutuvad düsfunktsionaalseks, mis võib potentsiaalselt võimaldada vähi kordumist.

Tõlkija

Rakkude kurnatuse vastu võitlemiseks leidis Weberi meeskond inspiratsiooni kehast endast.

Meie immuunsüsteemil on rakuraamat, mis jälgib varasemaid nakkusi. Selle pearaamatu moodustavaid rakke nimetatakse mälu T-rakkudeks. Nad on tohutu sõjaline reserv, millest osa meenutab tüvirakke. Kui immuunsüsteem tuvastab varem nähtud sissetungija – viiruse, bakteri või vähiraku – vohavad need reservrakud kiiresti, et rünnakut tõrjuda.

CAR T-rakkudel tavaliselt see võime puudub. Mitme vähi korral surevad nad lõpuks välja, võimaldades vähkidel naasta. Miks?

2012. aastal leidis Stanfordi ülikooli dr Crystal Mackall geeniekspressioonis mitmeid muutusi, mis viivad CAR T-rakkude kurnatuseni. Uues uuringus avastas meeskond koos Weberiga valgu FOXO1, mis võib pikendada CAR T toimet.

Ühes testis põhjustas FOXO1 inhibeeriv ravim CAR T-rakkude kiiret ebaõnnestumist ja lõpuks suri Petri tassidel. FOXO1 kodeerivate geenide kustutamine takistas ka rakke ja suurendas CAR T kurnatuse märke. Leukeemiaga hiirtele infundeerituna ei suutnud CAR T-rakud ilma FOXO1-ta vähki ravida. Seevastu FOXO1 taseme tõus aitas rakkudel selle vastu kergesti võidelda.

FOXO1-ga seotud geene analüüsides leidis meeskond, et need on enamasti seotud immuunrakkude mäluga. On tõenäoline, et FOXO1 kodeeriva geeni lisamine CAR T-rakkudele soodustab rakkude stabiilset mälu, nii et nad tunnevad kergesti ära võimaliku kahju – olgu selleks vähk või patogeen – kaua pärast esialgset nakatumist.

Leukeemiaga hiirte ravimisel vähendas FOXO1-võimendatud rakkude ühekordne annus vähi kasvu ja suurendas ellujäämist kuni viis korda võrreldes standardse CAR T-raviga. Täiustatud ravi käsitles ka teatud tüüpi luuvähki hiirtel, mida on sageli raske ravida ilma operatsiooni ja keemiaravita.

Immuunne link

Vahepeal nullis ka Austraalia meeskond FOXO1. Eesotsas Drs. Junyun Lai, Paul Beavis ja Phillip Darcy, meeskond otsis valgukandidaate CAR T pikaealisuse suurendamiseks.

Idee oli, nagu nende loomulikud kolleegid, ka konstrueeritud CAR T-rakud vajavad arenemiseks ja jagunemiseks tervislikku ainevahetust.

Nad alustasid valgu analüüsiga, mis varem näitas, et see parandab CAR T metabolismi, vähendades potentsiaalselt kurnatuse tõenäosust. Epigenoomi ja transkriptoomi kaardistamine CAR T-rakkudes - mis mõlemad räägivad meile, kuidas geenid ekspresseeruvad - avastasid nad ka FOXO1, mis reguleerib CAR T-rakkude pikaealisust.

Kontseptsiooni tõestuseks kutsus meeskond esile konstrueeritud rakkude kurnatuse, piirates üha enam nende jagunemisvõimet.

Vähihaigetel hiirtel kestsid FOXO1-ga ülelaetud rakud kuude võrra kauem kui need, mida ei olnud võimendatud. Loomade maksa- ja neerufunktsioonid jäid normaalseks ning nad ei kaotanud ravi ajal kaalu, mis on üldise tervise näitaja. FOXO1 tõuge muutis ka seda, kuidas geenid rakkudes ekspresseerusid - nad nägid välja nooremad, justkui tüvirakulaadses olekus.

Uus retsept töötas ka T-rakkudes, mille annetasid kuus vähihaiget inimest, kes olid läbinud standardse CAR T-ravi. FOXO1 annuse lisamine nendele rakkudele suurendas nende ainevahetust.

Käimas on mitu CAR T kliinilist uuringut. Kuid "selliste rakkude mõju on mööduv ega paku pikaajalist kaitset kurnatuse eest," kirjutasid Darcy ja meeskond. Teisisõnu, vastupidavus on CAR T-rakkude jaoks võtmetähtsusega, et oma potentsiaali täielikult ära kasutada.

FOXO1 tõuge pakub võimalust, kuigi see ei pruugi olla ainus viis.

"Uurides T-rakkudes mälu juhtivaid tegureid, nagu FOXO1, saame parandada oma arusaama sellest, miks CAR T-rakud püsivad ja töötavad mõnel patsiendil teistega võrreldes tõhusamalt," ütles Weber.

Image Credit: Gerardo Sotillo, Stanfordi meditsiin

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• PlatoData.Network Vertikaalne generatiivne Ai. Jõustage ennast. Juurdepääs siia.
• PlatoAiStream. Web3 luure. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• PlatoESG. Süsinik, CleanTech, Energia, Keskkond päikeseenergia, Jäätmekäitluse. Juurdepääs siia.
• PlatoTervis. Biotehnoloogia ja kliiniliste uuringute luureandmed. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/