Una técnica experimental que comenzó en la física nuclear y de partículas ahora se usa para medir las reacciones químicas dentro del cuerpo humano y ayudar a diagnosticar el cáncer y las enfermedades cardíacas en casi 50 ensayos clínicos. Jack Miller traza el aumento inesperado de la polarización nuclear dinámica, que está mejorando enormemente la calidad de las imágenes por resonancia magnética
La vida, para los físicos, es algo extraño, que parece crear orden en un universo que en su mayoría tiende al desorden. A nivel bioquímico, la vida es aún más extraña: controlada y termodinámicamente impulsada por una miríada de moléculas diferentes de las que la mayoría de nosotros probablemente nunca hemos oído hablar. De hecho, hay una molécula: ácido pirúvico – eso es crucial para mantenernos con vida.
Cuando se quema, el ácido pirúvico libera dióxido de carbono y agua. Si hace mucho ejercicio y sus músculos se están quedando sin oxígeno, se convierte anaeróbicamente en ácido láctico, que puede causarle una puntada dolorosa. Más tarde, su hígado recicla el ácido láctico en azúcares y el proceso comienza de nuevo.
Pero el ácido pirúvico, conocido químicamente como ácido 2-oxipropanoico (CH3CO-COOH) – también es un marcador de lo que sucede dentro de su cuerpo. Si sube un tramo de escaleras, se salta una comida o se anestesia, la velocidad a la que se metaboliza el ácido pirúvico (y en qué se convierte) cambiará. La velocidad con la que se hace o se consume también variará enormemente si tiene la mala suerte de sufrir un ataque al corazón o desarrollar cáncer.
Resulta que podemos rastrear esta molécula explotando el momento angular intrínseco, o "girar", de los núcleos en ácido pirúvico. El espín es una propiedad física fundamental que se presenta en múltiplos enteros o (en el caso de los protones y los núcleos de carbono-13, por ejemplo) en múltiplos semienteros de ħ (Constante de Planck dividida por 2π). Usando una técnica experimental conocida como “polarización nuclear dinámica de disolución” (d-DNP), es posible crear una versión del ácido donde muchos más de sus núcleos de carbono-13 existen en un estado de espín que en otro.
Al inyectar este "hiperpolarizado" ácido pirúvico en un sistema biológico, podemos mejorar la relación señal-ruido notoriamente pobre de imagen de resonancia magnética (MRI) por la asombrosa cifra de cinco órdenes de magnitud. La resonancia magnética, que ha sido de gran beneficio en medicina, utiliza una combinación de fuertes campos magnéticos y ondas de radio para producir imágenes detalladas de la anatomía humana y el proceso fisiológico dentro del cuerpo. Sin embargo, su desventaja es que los pacientes a menudo se sientan durante más de una hora en una máquina de resonancia magnética para que los médicos obtengan imágenes que tengan una resolución lo suficientemente buena para sus necesidades.
Sin embargo, con d-DNP, podemos obtener imágenes de resonancia magnética espectaculares que revelan en detalle lo que sucede con el ácido pirúvico en los sistemas biológicos. Durante los últimos 20 años, la técnica se ha utilizado para obtener imágenes de bacterias, levaduras y células de mamíferos. Ha observado animales como ratas, ratones, serpientes, cerdos, ajolotes e incluso perros tratados por cáncer. Lo que es más importante, alrededor de 1000 personas en aproximadamente 20 laboratorios de investigación en todo el mundo han obtenido imágenes utilizando d-DNP con casi 50 ensayos clínicos en curso.
Entonces, ¿cómo funciona esta técnica y qué nos puede revelar sobre el cuerpo humano?
Altibajos de la resonancia magnética
Al brindar a los médicos imágenes valiosas de la ubicación del agua y la grasa en el cuerpo, la belleza de la resonancia magnética es que no es invasiva y no dañará al paciente, incluso si sentarse dentro del orificio de un imán no es particularmente agradable. Pero la resonancia magnética puede producir mucho más que imágenes bonitas porque el comportamiento de un núcleo en un campo magnético aplicado depende de dónde se encuentra el núcleo en una molécula y su ubicación precisa en el cuerpo humano. De hecho, podemos usar ondas de radio para medir la cantidad y ubicación de esos núcleos en sistemas biológicos, convirtiendo la resonancia magnética en una técnica espectroscópica.
espectroscopia de resonancia magnética es capaz de revelar con precisión la distribución de moléculas, como el ácido láctico y el trifosfato de adenosina (ATP, la fuente de energía para uso y almacenamiento a nivel celular) en casi cualquier tejido biológico. Desafortunadamente, estas moléculas suelen estar presentes en concentraciones tan bajas que las imágenes de resonancia magnética de ellas tienen una resolución mucho más baja que las imágenes equivalentes de agua o grasa. Peor aún, la mayoría de los experimentos de espectroscopia de resonancia magnética requieren que el paciente permanezca sentado durante horas para obtener suficientes datos decentes, lo cual es difícil, especialmente si le pica la nariz o necesita ir al baño.
Sin embargo, a fines de la década de 1990, Jan Henrik Ardenkjaer-Larsen – un físico de la Universidad Técnica de Dinamarca (TUD) en Copenhague – se dio cuenta de que d-DNP podría hacer que la espectroscopia de resonancia magnética sea mucho más sensible. Desarrollado con su colega TUD klaes golman y otros, la técnica de d-DNP implica una hermosa física básica que surgió de los laboratorios nucleares y de partículas en la década de 1950 (ver recuadro). En el corazón de d-DNP se encuentra el concepto de "polarización nuclear", que proviene de los niveles de energía de un núcleo con espín que se divide en dos (o más) componentes cuando se expone a un campo magnético. La diferencia de energía, que es proporcional a la fuerza del campo, proporciona información útil sobre la ubicación del núcleo.
Sin embargo, para obtener una señal fácilmente medible, necesita muchos más núcleos en el estado de mayor energía (n↑) que en el estado de menor energía (n↓). La cifra clave de mérito es la "polarización nuclear absoluta", P, que es la diferencia entre el número de núcleos en los dos estados dividido por su número total, es decir (n↑ – n↓) / (n↑ + n↓). Para protones o núcleos de carbono-13, que tienen un espín medio entero, P depende únicamente de la temperatura, el campo magnético y su “relación giromagnética” (momento magnético dividido por el momento angular).
1 En busca de una polarización mejorada
El valor de P puede variar desde un mínimo de 0 hasta un máximo de 1 en el cero absoluto (figura 1). A temperatura ambiente y en campos magnéticos que podemos lograr razonablemente en el laboratorio, P es molestamente pequeño - típicamente 10-6 o menos. En otras palabras, si hay exactamente un millón de giros en el estado inferior, solo hay un millón y uno en el estado superior. Sin embargo, en un material biológico macroscópico habrá suficientes núcleos de espín medio para que se magnetice, aunque relativamente débilmente, cuando se coloque en un campo magnético.
Con una precesión alrededor del campo aplicado varios millones de veces por segundo, esta débil magnetización se puede medir aplicando un pulso de ondas de radio. Generan un campo magnético variable en el tiempo, que induce un voltaje en un circuito eléctrico cercano. Para obtener una imagen de resonancia magnética, todo lo que necesita hacer es variar el campo magnético aplicado a través de una muestra y bañarla con ondas de radio. El resultado de tales experimentos es un mapa de la frecuencia y la fase de la señal de resonancia magnética.
Pero porque P es tan pequeño, la magnetización es frustrantemente débil, los voltajes registrados son pequeños y la resolución de la imagen es pobre. Los pacientes que requieren, digamos, un escáner cerebral de alta resolución a menudo se sientan durante más de una hora en una máquina de resonancia magnética para que los médicos obtengan una relación señal-ruido lo suficientemente grande en las imágenes que necesitan. Entonces, aunque los escáneres de resonancia magnética de los hospitales modernos usan superconductores que generan algunos de los campos magnéticos más fuertes y homogéneos del planeta, la resonancia magnética, tanto para imágenes como para espectroscopia, sigue siendo una técnica que consume mucho tiempo. Lo que puede hacer el d-DNP es hacer que la espectroscopia de resonancia magnética sea mucho más sensible.
2 Con delicadeza lo hace
La técnica consiste en mezclar ácido pirúvico con una fuente química estable de electrones desapareados, normalmente un radical carbonilo atrapado en una diminuta jaula molecular conocida como "radical tritilo". La mezcla se coloca en un vial, que se sumerge en un baño de helio líquido, enfriándolo hasta una temperatura de 1.4 K (figura 2). A continuación, se disparan microondas a la muestra, transfiriendo la polarización de los electrones del carbonilo a los núcleos del ácido pirúvico, que ahora tiene una polarización unos cinco órdenes de magnitud mayor que a temperatura ambiente.
Luego, el ácido se transfiere a un paciente u otro sistema biológico en un escáner de resonancia magnética cercano. Esto se hace rociando agua sobrecalentada a una temperatura de unos 200ºC a través de una tubería sobre el ácido congelado para que se derrita rápidamente. Se utiliza otra tubería para aspirar el ácido a través de un filtro esterilizado, que elimina el radical tritilo. Luego, el ácido se mezcla con una base (para asegurarse de que tenga un pH neutro), se recoge en una jeringa y se inyecta en la muestra o el paciente. Como la temperatura del ácido pirúvico ha cambiado casi instantáneamente, los giros en el líquido caliente están completamente fuera de equilibrio termodinámico.
Cualquier experimentador emprendedor no tiene más de cinco minutos para aprovechar el enorme aumento en la magnetización que ofrece la polarización nuclear de disolución dinámica.
Este no es un experimento para los débiles de corazón, ya que verter agua hirviendo en un criostato no suele ser una gran idea. También es una carrera contra el tiempo. Desde el momento en que se crea el ácido pirúvico polarizado por espín, su señal comienza a caer, volviendo al equilibrio con un tiempo de caída característico de unos 60 segundos. Por lo tanto, cualquier experimentador emprendedor no tiene más de cinco minutos para aprovechar el enorme aumento en la magnetización, y por lo tanto en la señal, que ofrece el d-DNP.
Entra rápido
Y ese es el gran inconveniente del ácido pirúvico. Solo se pueden estudiar los procesos que ocurren más rápido que unos 60 segundos. Los investigadores literalmente tienen que correr desde su criostato con su jeringa llena de ácido pirúvico hasta el escáner. Pero una vez que se inyecta en un sistema vivo, las técnicas avanzadas de imágenes espectroscópicas pueden seguir el movimiento del piruvato a través del cuerpo, monitoreando dónde está, qué tan rápido se mueve y, lo que es más importante, en qué se transforma (figuras 3 y 4).
3 Corazón del asunto
Las primeras personas a las que se tomaron imágenes con la técnica fueron un grupo de hombres a los que previamente se les había diagnosticado cáncer de próstata. En un estudio dirigido por Sarah Nelson de la Universidad de California, San Francisco, en 2013, farmacéuticos altamente calificados crearon el piruvato hiperpolarizado usando un imán reutilizado de una máquina de resonancia magnética nuclear (RMN) de Oxford Instruments que opera en un campo de 3.35T (Sci. Transl. Medicina. 5 198).. Después de inyectar la sustancia a los pacientes, los investigadores pudieron detectar el cáncer en cada persona examinada a partir de la mayor cantidad de ácido láctico produjeron posteriormente.
El ácido láctico es uno de los sellos distintivos del cáncer porque los tumores lo producen en gran cantidad, lo que acidifica el ambiente local, perturba las células cercanas y ayuda a que el tumor se propague. En un paciente, el equipo de San Francisco incluso detectó un depósito tumoral adicional que las imágenes convencionales no detectaron. Confirmado por otra biopsia, la detección finalmente llevó a los médicos a cambiar el tratamiento al que se sometió el paciente.
4 Impacto cerebral
Una dificultad con d-DNP es que el helio líquido, que es esencial para la técnica, no se puede esterilizar fácilmente. Las esporas permanecen visibles en él, lo que, si entrara en un paciente enfermo, podría ser mortal. Por lo tanto, es difícil garantizar que la técnica sea estéril, segura, repetible y no tan peligrosa como parece. Nuestra solución actual es transportar el ácido pirúvico desde el criostato hasta la jeringa mediante un tubo de plástico coaxial esterilizado de un solo uso.
Estos dispositivos son escandalosamente caros de fabricar, ya que involucran varios filtros estériles, productos químicos que fluyen y jeringas accionadas por computadora para manejar el ácido pirúvico. El tubo también tiene que ser lo suficientemente resistente para soportar una diferencia de temperatura de casi 500 ºC (es decir, desde la temperatura del helio líquido hasta la del disolvente hirviendo) sin agrietarse ni rociar líquido alrededor. Por lo tanto, cada escaneo de un participante humano puede costar varios miles de libras.
Pero cuando piensa en cuánto cuesta tratar a los pacientes con cáncer con cirugía o medicamentos, es un precio que vale la pena pagar. Y los resultados son impresionantes. Lo que obtienes es una serie de imágenes que, en términos generales, muestran la concentración del ácido pirúvico a medida que se mueve por el cuerpo y la concentración en la que se convierte. Estas imágenes son una visión invaluable de la condición humana porque la cantidad de ácido depende de las reacciones bioquímicas específicas que ocurren en diferentes partes del cuerpo.
Sabemos, por ejemplo, que los medicamentos de quimioterapia contra el cáncer tienen éxito si reducen la velocidad a la que el ácido pirúvico se convierte en ácido láctico. Entonces, al tomar imágenes de un paciente con cáncer con d-DNP después de haber tomado los medicamentos, los médicos podrían saber en cuestión de días u horas si es probable que el medicamento funcione. Sin d-DNP, los pacientes a menudo requieren otro conjunto de escaneos semanas después para ver si han funcionado y si los tumores se han reducido.
Hay casi 50 ensayos clínicos registrados que usan d-DNP en todo el mundo, incluido uno que estoy organizando yo mismo en Dinamarca. Su objetivo será ayudar a las mujeres que padecen cáncer de ovario localmente avanzado, que en aproximadamente el 30% de los casos actualmente necesitan someterse a operaciones difíciles que no logran extirpar el tumor. Actualmente, los cirujanos no pueden predecir con precisión si podrán extirpar un tumor antes de comenzar y, en retrospectiva, es posible que deseen haber probado la quimioterapia durante más tiempo antes.
La técnica es el resultado de más de seis décadas de física básica supuestamente arcana que muchos habrían descartado como irrelevante y sin utilidad para el "mundo real".
Ser capaz de medir y cuantificar rápida y objetivamente la enfermedad de un individuo, y cómo responde a la terapia, es el santo grial de muchas investigaciones médicas. Dissolution DNP podría ser una forma de permitirnos hacer esto de forma rutinaria y, en mi opinión, es un gran ejemplo de investigación interdisciplinaria y física aplicada. La técnica es el resultado de más de seis décadas de física básica supuestamente arcana que muchos habrían descartado en ese momento como irrelevante y sin utilidad para el "mundo real".
Me consuela mucho saber que esta maravillosa combinación de física cuántica, química y medicina clínica literalmente está salvando vidas.
Robar la polarización de los electrones
El principio detrás de la polarización nuclear dinámica de disolución (d-DNP) se remonta al físico teórico de EE. UU. Alberto Overhauser, quien se dio cuenta allá por 1953 de que la relación giromagnética de electrones es unas 500 veces mayor que para los núcleos. Dado que P es proporcional a esta relación, la polarización de los electrones también será mucho mayor. Overhauser predijo que al disparar microondas de la energía adecuada a un metal como el litio-7, que tiene electrones desapareados, debería poder transferir la gran polarización de los electrones a sus núcleos.
Tres años despues Tomas Carver y charles slichter mostró que la polarización de hecho podría ser "prestada" de los electrones de esta manera (Fis. Rdo. 102 975).. Usando imanes de solenoide alimentados por batería, aumentaron su polarización en dos órdenes de magnitud de aproximadamente 10-9 al 10-7. Otros físicos se unieron a la búsqueda de polarizaciones nucleares más altas, y el físico nacido en Letonia hizo grandes progresos. Anatole Abragam. En lugar de usar litio-7, enfrió una sal paramagnética particular en un fuerte campo magnético hasta que casi todos sus electrones en equilibrio térmico estaban en el estado fundamental, logrando una polarización de casi 1.
Al disparar microondas a la muestra, pudo transferir una gran parte de la enorme polarización de los electrones a los núcleos. La polarización de los núcleos aumentó durante media hora a alrededor de 0.8, que es muchos órdenes de magnitud mayor de lo que sería de otra manera. Se dice que los núcleos son “dinámicamente polarizado” porque tan pronto como se apagan las microondas, los electrones y los núcleos se relajan y vuelven al equilibrio. El valor de P cae exponencialmente con una vida media que va desde segundos (para electrones) hasta días (para núcleos a temperaturas muy bajas).
La técnica, que entonces se conocía simplemente como polarización nuclear dinámica (es decir, sin el término "disolución"), también se volvió de interés para los físicos de alta energía en laboratorios como el CERN, quienes se dieron cuenta de que los bloques de un metro de sales paramagnéticas enfriadas criogénicamente podrían ser usado como objetivos para experimentos. A estos materiales se les puede dar un giro conocido, por lo que al dispararles haces de partículas, fue posible estudiar cómo interactúan los hadrones en condiciones controladas. En la década de 1970, la técnica había pasado de ser un oscuro "truco" de física de estado sólido a una característica rutinaria y útil de la física de partículas.
Pero hay una gran diferencia entre medir hadrones a baja temperatura y probar materiales biológicos vivos. Para hacerlo, necesitamos una molécula que se polarice fácilmente, se desintegre lentamente y haga algo biológicamente interesante una vez inyectada en un organismo vivo. Ácido pirúvico encaja a la perfección. Además de estar en el corazón de todas las reacciones químicas que impulsan la vida, es miscible con los radicales libres electrónicos químicos de uso común, se disuelve fácilmente en soluciones calientes y es seguro cuando se inyecta en humanos.
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- Fuente: https://physicsworld.com/a/dynamic-nuclear-polarization-how-a-technique-from-particle-physics-is-transforming-medical-imaging/
