Desde que los virus salieron a la luz a finales del siglo XIX, los científicos los han diferenciado del resto de la vida. Los virus eran mucho más pequeños que las células y dentro de sus envolturas proteicas llevaban poco más que genes. No podían crecer, copiar sus propios genes ni hacer gran cosa. Los investigadores asumieron que cada virus era una partícula solitaria que flotaba sola por el mundo, capaz de replicarse sólo si chocaba con la célula adecuada que pudiera absorberlo.

Esta simplicidad fue lo que atrajo a muchos científicos a los virus en primer lugar, dijo Marco Vignuzzi, virólogo de los Laboratorios de Enfermedades Infecciosas de la Agencia de Ciencia, Investigación y Tecnología de Singapur. "Estábamos tratando de ser reduccionistas".

Ese reduccionismo dio sus frutos. Los estudios sobre virus fueron cruciales para el nacimiento de la biología moderna. Al carecer de la complejidad de las células, revelaron reglas fundamentales sobre cómo funcionan los genes. Pero el reduccionismo viral tuvo un costo, dijo Vignuzzi: al asumir que los virus son simples, te ciegas ante la posibilidad de que puedan ser complicados en formas que aún no conoces.

Por ejemplo, si pensamos en los virus como paquetes aislados de genes, sería absurdo imaginarlos teniendo una vida social. Pero Vignuzzi y una nueva escuela de virólogos con ideas afines no creen que sea absurdo en absoluto. En las últimas décadas, han descubierto algunas características extrañas de los virus que no tienen sentido si los virus son partículas solitarias. En cambio, están descubriendo un mundo social de virus maravillosamente complejo. Estos sociovirólogos, como a veces se llaman a sí mismos los investigadores, creen que los virus sólo tienen sentido como miembros de una comunidad.

Es cierto que la vida social de los virus no es como la de otras especies. Los virus no publican selfies en las redes sociales, no son voluntarios en bancos de alimentos ni cometen robo de identidad como lo hacen los humanos. No luchan con aliados para dominar una tropa como los babuinos; no recolectan néctar para alimentar a su reina como las abejas; ni siquiera se congelan formando esteras viscosas para su defensa común como lo hacen algunas bacterias. Sin embargo, los sociovirólogos creen que los virus sí hacer trampa, cooperar e interactuar de otras maneras con sus compañeros virus.

El campo de la sociovirología es todavía joven y pequeño. La primera conferencia dedicada a la vida social de los virus tuvo lugar en 2022, y la segundo tendrá lugar este mes de junio. Asistirán un total de 50 personas. Aun así, los sociovirólogos sostienen que las implicaciones de su nuevo campo podrían ser profundas. Enfermedades como la gripe no tienen sentido si pensamos en los virus aislados unos de otros. Y si podemos descifrar la vida social de los virus, podríamos explotarla para luchar contra las enfermedades que algunos de ellos crean.

Bajo nuestras narices

Algunas de las pruebas más importantes de la vida social de los virus han estado a la vista durante casi un siglo. Después del descubrimiento del virus de la influenza a principios de la década de 1930, los científicos descubrieron cómo aumentar las reservas del virus inyectándolo en un huevo de gallina y dejando que se multiplicara en su interior. Luego, los investigadores podrían usar los nuevos virus para infectar animales de laboratorio con fines de investigación o inyectarlos en huevos nuevos para seguir cultivando nuevos virus.

A finales de la década de 1940, el virólogo danés Preben von Magnus estaba cultivando virus cuando notó algo extraño. Muchos de los virus producidos en un óvulo no pudieron replicarse cuando los inyectó en otro. En el tercer ciclo de transmisión, sólo uno de cada 10,000 virus todavía podía replicarse. Pero en los ciclos siguientes, los virus defectuosos se hicieron más raros y los que se replicaban se recuperaron. Von Magnus sospechaba que los virus que no podían replicarse no habían terminado de desarrollarse, por lo que los llamó “incompletos”.

En años posteriores, los virólogos denominaron al auge y caída de los virus incompletos “el efecto von Magnus”. Para ellos, era importante, pero sólo como un problema que resolver. Como nadie había visto virus incompletos fuera de un cultivo de laboratorio, los virólogos pensaron que eran artificiales y idearon formas de deshacerse de ellos.

"Tienes que eliminarlos de tus existencias de laboratorio porque no quieres que interfieran con tus experimentos", dijo Sam Díaz Muñoz, virólogo de la Universidad de California en Davis, recordando la opinión común dentro del campo. "Porque esto no es 'natural'".

En la década de 1960, los investigadores observaron que los genomas virales incompletos eran más cortos que los de los virus típicos. Ese hallazgo reforzó la opinión de muchos virólogos de que los virus incompletos eran rarezas defectuosas, que carecían de los genes necesarios para replicarse. Pero en la década de 2010, una potente y económica tecnología de secuenciación de genes dejó claro que los virus incompletos en realidad abundaban dentro de nuestros propios cuerpos.

En un estudio, publicado en 2013, investigadores de la Universidad de Pittsburgh tomaron muestras de la nariz y la boca de personas enfermas de gripe. Extrajeron el material genético de los virus de la influenza en las muestras y descubierto CRISPR que a algunos de los virus les faltaban genes. Estos virus atrofiados surgieron cuando las células infectadas copiaron mal el genoma de un virus funcional, omitiendo accidentalmente tramos de genes.

Otros estudios confirmaron este descubrimiento. También revelaron otras formas en que se pueden formar virus incompletos. Algunos tipos de virus portan genomas confusos, por ejemplo. En estos casos, una célula infectada comenzó a copiar un genoma viral solo para retroceder hasta la mitad y luego copiar el genoma hacia atrás hasta su punto de partida. Otros virus incompletos se forman cuando las mutaciones alteran la secuencia de un gen de modo que ya no puede producir una proteína funcional.

Estos estudios demolieron la vieja suposición de que los virus incompletos de von Magnus eran sólo un artefacto de experimentos de laboratorio. "Son una parte natural de la biología de los virus", dijo Díaz-Muñoz.

El descubrimiento de virus incompletos en nuestros propios cuerpos ha inspirado una nueva oleada de interés científico en ellos. La influenza no es única: muchos virus se presentan en formas incompletas. Constituyen la mayoría de los virus que se encuentran en personas enfermas con infecciones como el virus respiratorio sincitial (VRS) y el sarampión.

Los científicos también han ideado nuevos nombres para los virus incompletos de von Magnus. Algunos las llaman “partículas defectuosas que interfieren”. Otros los llaman "genomas virales no estándar".

Díaz-Muñoz y sus colegas tienen otro nombre para ellos: tramposos.

Una estafa viral

Los virus incompletos normalmente pueden ingresar a las células, pero una vez dentro, no pueden replicarse por sí solos. Carecen de algunos de los genes esenciales para secuestrar la maquinaria de producción de proteínas de su huésped, como el de una enzima copiadora de genes conocida como polimerasa. Para replicarse, tienen que hacer trampa. Tienen que aprovecharse de su compañero virus.

Afortunadamente para los tramposos, las células suelen estar infectadas por más de un genoma viral. Si aparece un virus funcional en la célula de un tramposo, producirá polimerasas. Luego, el tramposo puede tomar prestadas las polimerasas del otro virus para copiar sus propios genes.

En una célula así, los dos virus compiten para hacer la mayor cantidad de copias de su propio genoma. El tramposo tiene una gran ventaja: tiene menos material genético para replicar. Por tanto, la polimerasa copia un genoma incompleto más rápidamente que uno completo.

Su ventaja aumenta aún más durante el transcurso de una infección, a medida que los virus incompletos y funcionales se mueven de una célula a otra. "Si tardas la mitad de tiempo, eso no significa que obtendrás una ventaja doble", dijo Asher puerros, que estudia la evolución social de los virus como postdoctorado en la Universidad de Yale. "Eso puede significar que obtienes una ventaja mil veces mayor o más".

Otros virus tramposos tienen polimerasas funcionales, pero carecen de los genes necesarios para producir envolturas proteicas que encierren su material genético. Se replican esperando a que aparezca un virus funcional; luego introducen su genoma en los caparazones que produce. Algunos estudios sugieren que los genomas tramposos pueden ingresar a las capas más rápido que los funcionales.

Cualquiera que sea la estrategia que utilice un virus incompleto para replicarse, el resultado es el mismo. Estos virus no pagan el costo de la cooperación, incluso cuando explotan la cooperación de otros virus.

“A un tramposo le va mal por sí solo, le va mejor en relación con otro virus, y si hay muchos tramposos, no hay nadie a quien explotar”, dijo Díaz-Muñoz. "Desde una perspectiva evolutiva, eso es todo lo que se necesita para definir el engaño".

La última parte de esa definición plantea un enigma. Si los tramposos tienen un éxito tan sorprendente (y, de hecho, lo tienen), deberían llevar los virus a la extinción. A medida que generaciones de virus surgen de células viejas e infectan otras nuevas, los tramposos deberían volverse cada vez más comunes. Deberían seguir replicándose hasta que desaparezcan los virus funcionales. Sin ningún virus funcional, los tramposos no pueden replicarse por sí solos. Toda la población de virus debería quedar atrapada en el olvido.

Por supuesto, virus como el de la gripe están claramente escapando de esta rápida extinción, por lo que debe haber algo más en sus vidas sociales que una espiral mortal de trampas. Carolina lopez, virólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, cree que algunos virus que parecen hacer trampa en realidad pueden desempeñar un papel más benigno en las sociedades virales. En lugar de explotar a sus compañeros virus, cooperan y les ayudan a prosperar.

“Pensamos en ellos como parte de una comunidad”, dijo López, “en la que todos desempeñan un papel fundamental”.

Prevención del agotamiento

La iniciación de López en el mundo de la sociovirología comenzó a principios de la década de 2000 mientras estudiaba el virus Sendai, un patógeno que infecta a ratones. Los investigadores sabían desde hacía años que dos cepas del virus Sendai se comportaban de manera diferente. Uno, llamado SeV-52, fue bueno para escapar de la atención del sistema inmunológico, permitiendo que el virus causara una infección masiva. Pero los ratones infectados con otra cepa, SeV-Cantell, montaron una defensa rápida y poderosa que les ayudó a recuperarse rápidamente. La diferencia, descubrieron López y sus colegas, fue que SeV-Cantell producía muchos virus incompletos.

¿Cómo activaban los virus incompletos el sistema inmunológico de los ratones? Después de una serie de experimentos, López y sus colegas establecieron que los virus incompletos hacen que sus células huésped activar un sistema de alarma. Las células producen una señal llamada interferón, que permite a las células vecinas saber que ha llegado un invasor. Esas células pueden preparar defensas contra los virus y evitar que la infección se propague como la pólvora por el tejido circundante.

Este fenómeno no fue una peculiaridad del virus Sendai ni del sistema inmunológico del ratón. Cuando López y sus colegas centraron su atención en el RSV), que enferma a más de 2 millones de personas en los Estados Unidos cada año y causa miles de muertes, descubrieron que los virus incompletos producidos en infecciones naturales también desencadenaban una fuerte respuesta inmune de las células infectadas.

Este efecto desconcertó a López. Si los virus incompletos eran tramposos, no tenía sentido que provocaran que un huésped interrumpiera una infección. Una vez que el sistema inmunológico destruyera los virus funcionales, los tramposos se quedarían sin víctimas a las que explotar.

López descubrió que sus resultados tenían sentido si observaba los virus de una manera nueva. En lugar de centrarse en la idea de que los virus incompletos estaban haciendo trampa, López comenzó a pensar en ellos y en los virus funcionales trabajando juntos hacia el objetivo compartido de la supervivencia a largo plazo. Se dio cuenta de que si los virus funcionales se replicaban sin control, podrían abrumar y matar a su huésped actual antes de que pudiera tener lugar la transmisión a un nuevo huésped. Eso sería contraproducente.

"Se necesita cierto nivel de respuesta inmune para mantener vivo a tu huésped el tiempo suficiente para seguir adelante", dijo López.

Ahí es donde entran los virus incompletos, afirmó. Podrían frenar la infección para que su huésped tenga la posibilidad de transmitir virus al siguiente huésped. De este modo podrían estar cooperando los virus funcionales e incompletos. Los virus funcionales producen la maquinaria molecular para producir nuevos virus. Mientras tanto, los virus incompletos ralentizan a los virus funcionales para evitar quemar a su huésped, lo que pondría fin a la carrera infecciosa de toda la comunidad.

En los últimos años, López y sus colegas han descubierto que los virus incompletos pueden frenar las infecciones de varias maneras. Pueden hacer que las células respondan como si estuvieran bajo estrés por calor o frío, por ejemplo. Parte de la respuesta de una célula al estrés cierra las fábricas de proteínas para ahorrar energía. En el proceso, también detiene la producción de más virus.

cristobal brooke, virólogo de la Universidad de Illinois Urbana-Champaign, coincide con López en que los virus existen en las comunidades. Es más, sospecha que los virus incompletos desempeñan otras funciones en las células que él y sus colegas científicos aún tienen que descubrir.

Brooke está buscando evidencia de estos trabajos en los virus de la influenza. Un virus de la influenza completo tiene ocho segmentos genéticos, que normalmente producen 12 o más proteínas. Pero cuando las células infectadas producen virus incompletos, a veces se saltan la mitad de un gen y unen el principio con el final. A pesar de este cambio drástico, estos genes alterados todavía producen proteínas, pero nuevas proteínas que pueden tener nuevas funciones. En un estudio publicado en febrero, Brooke y sus colegas descubrió cientos de estas nuevas proteínas en células infectadas por la gripe. Debido a que estas proteínas son nuevas para la ciencia, los investigadores están tratando de descubrir qué hacen. Los experimentos con uno de ellos sugieren que se adhiere a las proteínas polimerasas producidas por virus intactos y les impide copiar nuevos genomas virales.

Por ahora, sin embargo, los científicos ignoran en gran medida lo que logran los virus incompletos al producir tantas proteínas extrañas. "Mi limitada imaginación no va a tocar ni una fracción de lo que es posible", dijo Brooke. "Ésta es materia prima con la que puede jugar el virus". Pero duda que los virus incompletos que producen todas estas extrañas proteínas sean tramposos.

"Si realmente estuvieran actuando como puros tramposos, predeciría que habría una presión selectiva sustancial para minimizar su producción", dijo Brooke. "Y, sin embargo, los vemos todo el tiempo".

Líneas borrosas

Los sociovirólogos ahora están tratando de descubrir cuántas trampas y cooperación hay en el mundo viral. Los científicos que estudian el comportamiento animal saben lo difícil que puede ser esto. Un individuo puede hacer trampa en algunas situaciones y cooperar en otras. Y también es posible que un comportamiento que parece cooperación evolucione a través de un engaño egoísta.

Leeks está de acuerdo en que los virus incompletos pueden ser partes productivas de la comunidad viral. Pero cree que siempre es importante considerar la posibilidad de que incluso cuando parezcan estar cooperando, en realidad estén haciendo trampa. La teoría evolutiva predice que las trampas surgirán a menudo en los virus, gracias a sus diminutos genomas. "En los virus, el conflicto es dominante", dijo Leeks.

De hecho, hacer trampa puede producir adaptaciones que parecen cooperación. Uno de los ejemplos favoritos de los puerros de este conflicto oculto es el nanovirus, que infecta plantas como el perejil y las habas. Los nanovirus se replican de forma asombrosa. Tienen ocho genes en total, pero cada partícula viral tiene sólo uno de los ocho genes. Sólo cuando todas las partículas de nanovirus, cada una con uno de los ocho genes diferentes, infectan la misma planta a la vez, podrán replicarse. Las células vegetales producen proteínas a partir de los ocho genes, junto con nuevas copias de sus genes, que luego se empaquetan en nuevas envolturas.

Podríamos mirar los nanovirus y ver un caso de cooperación de libro de texto. Después de todo, los virus tienen que trabajar juntos para que cualquiera de ellos tenga la oportunidad de replicarse. La disposición recuerda a la división del trabajo de una colmena, en la que los insectos dividen el trabajo de recolectar néctar, atender a las larvas y explorar nuevos lugares a donde trasladarse la colmena.

Pero Leeks y sus colegas han descubierto cómo los nanovirus (y otros de los llamados virus multipartitos - puede haber evolucionado a través de trampas.

Imaginemos que el antepasado de los nanovirus comenzó con los ocho genes empaquetados en un genoma viral. Luego, el virus produjo accidentalmente tramposos incompletos que tenían solo uno de los genes. Ese tramposo prosperará, ya que los virus completamente funcionales copian su gen. Y si evoluciona un segundo tramposo, portador de un gen diferente, obtendrá el mismo beneficio de explotar los virus intactos.

Cuando Leeks y sus colegas construyó un modelo matemático Para este escenario evolutivo, descubrieron que los virus pueden dividirse fácilmente en más trampas. Seguirán separándose hasta que no quede ninguno de los virus originales que podrían replicarse por sí solos. Los nanovirus ahora pueden depender unos de otros para sobrevivir, pero sólo porque sus antepasados ​​se aprovechaban unos de otros. Debajo de la fachada de cooperación se esconden trampas virales.

Determinar la naturaleza de las sociedades de virus requerirá años de investigación. Pero resolver el misterio puede traer enormes beneficios. Una vez que los científicos comprendan el comportamiento social de los virus, podrán enfrentarlos entre sí.

Girando las mesas

En la década de 1990, los biólogos evolutivos pudieron ayudar a informar el desarrollo de medicamentos antivirales. Cuando las personas con VIH tomaban un único medicamento antiviral, el virus rápidamente desarrolló la capacidad de evadirlo. Pero cuando los médicos recetaron medicamentos que combinaban tres antivirales, a los virus les resultó mucho más difícil escapar de todos ellos. La posibilidad de que un virus pudiera adquirir mutaciones para resistir los tres fármacos era astronómicamente pequeña. Como resultado, los cócteles de medicamentos contra el VIH siguen siendo eficaces incluso hoy en día.

Los sociovirólogos están investigando ahora si la biología evolutiva puede volver a ayudar en la lucha contra los virus. Están buscando vulnerabilidades en la forma en que los virus engañan y cooperan, que puedan aprovechar para detener las infecciones. “Lo consideramos como darle la vuelta al virus”, dijo Vignuzzi.

Vignuzzi y sus colegas probaron esta idea en ratones con el virus Zika. Diseñaron virus Zika incompletos que podían explotar sin piedad los funcionales. Cuando inyectaron estos tramposos en ratones infectados, la población de virus funcionales dentro de los animales colapsó rápidamente. La empresa francesa Meletios Therapeutics ha obtenido la licencia de los virus tramposos de Vignuzzi y los ha estado desarrollando como posible fármaco antiviral para una variedad de virus.

En la Universidad de Nueva York, Ben tenOever y sus colegas están diseñando lo que podría ser un tramposo aún más eficaz contra los virus de la influenza. Están aprovechando una peculiaridad de la biología de los virus: de vez en cuando, el material genético de dos virus que infectan la misma célula terminará empaquetado en un nuevo virus. Se preguntaron si podrían crear un virus trampa que pudiera invadir fácilmente el genoma de un virus de influenza funcional.

El equipo de la Universidad de Nueva York recolectó virus incompletos de células infectadas con influenza. A partir de este lote, identificaron un súper tramposo que era notablemente bueno para introducir sus genes en virus de influenza completamente funcionales. El virus híbrido resultante no se replicaba bien, gracias a la alteración del tramposo.

Para ver cómo funcionaría este súper tramposo como antiviral, tenOever y sus colegas lo empaquetaron en un aerosol nasal. Infectaron ratones con una cepa letal de influenza y luego arrojaron el supertramposo en la nariz de los animales. El virus supertramposo era tan bueno explotando virus funcionales y ralentizando su replicación que los ratones lograron recuperarse de la gripe en un par de semanas. Sin la ayuda de los supertramposos, los animales murieron.

Los investigadores obtuvieron resultados aún mejores cuando rociaron los supertramposos en la nariz de ratones antes de que se infectaran. Los supertramposos acechaban dentro de los ratones y atacaban los virus funcionales de la gripe tan pronto como llegaban.

Luego, tenOever y sus colegas utilizaron hurones para sus experimentos. Los hurones experimentan infecciones de influenza más parecidas a las de los humanos: en particular, a diferencia de los ratones, los virus de la influenza se propagan fácilmente de un hurón enfermo a uno sano en una jaula adyacente. Los científicos descubrieron que el aerosol nasal redujo rápidamente la cantidad de virus de la gripe en los hurones infectados, tal como lo observaron en los ratones. Sin embargo, los científicos se llevaron una sorpresa cuando observaron los virus que los hurones infectados transmitían a animales sanos. Transmitían no sólo virus normales sino también supertramposos escondidos dentro de sus cáscaras proteicas.

Ese hallazgo plantea la tentadora posibilidad de que los súper tramposos puedan detener la propagación de una nueva cepa de influenza. Si las personas recibieran aerosoles de virus súper tramposos, podrían recuperarse rápidamente de las infecciones. Y si transmitieran la nueva cepa del virus a otros, también transmitirían al supertramposo para detenerlo. "Es un neutralizador de pandemias", dijo tenOever.

Eso es cierto al menos en concepto. TenOever necesitaría realizar un ensayo clínico en humanos para ver si funciona como lo hace en animales. Sin embargo, los reguladores han tenido escrúpulos a la hora de aprobar un experimento de este tipo, dijo, ya que eso no sería simplemente darle a la gente un medicamento que funcionaría con los virus en sus propios cuerpos, sino también uno que podría propagarse a otros, ya sea que dieran su consentimiento o no. “Ese parece ser el beso de la muerte”, dijo tenOever, por sus esperanzas de convertir la ciencia de los virus sociales en medicina.

Díaz-Muñoz cree que es correcto ser cautelosos a la hora de aprovechar la sociovirología cuando todavía tenemos mucho que aprender al respecto. Una cosa es crear medicamentos a partir de moléculas inertes. Otra muy distinta es desplegar la vida social de los virus. “Es algo vivo y en evolución”, dijo Díaz-Muñoz.