CRISPR hat die Wissenschaft revolutioniert. KI bringt den Gen-Editor nun auf die nächste Stufe.

Dank seiner Fähigkeit, das Genom präzise zu bearbeiten, werden CRISPR-Tools heute in der Biotechnologie und in der gesamten Medizin häufig zur Bekämpfung von Erbkrankheiten eingesetzt. Ende 2023 wird eine Therapie mit dem Nobelpreisträger Das Tool erhielt von der FDA die Zulassung zur Behandlung der Sichelzellenanämie. CRISPR wurde ebenfalls aktiviert CAR-T-Zelltherapie zur Bekämpfung von Krebs und daran gewöhnt senken gefährlich hohe Cholesterinwerte in klinischen Studien.

Außerhalb der Medizin sind es CRISPR-Tools Veränderung der Agrarlandschaft, mit laufenden Projekten zur Entwicklung hornlose Bullen, nährstoffreiche Tomaten und Vieh und Fisch mit mehr Muskelmasse.

Trotz seiner Auswirkungen auf die reale Welt ist CRISPR nicht perfekt. Das Tool schneidet beide DNA-Stränge ab, was gefährliche Mutationen verursachen kann. Es kann auch unbeabsichtigt unbeabsichtigte Bereiche des Genoms zerstören und unvorhersehbare Nebenwirkungen auslösen.

CRISPR wurde erstmals in Bakterien als Abwehrmechanismus entdeckt, was darauf hindeutet, dass die Natur eine Fülle von CRISPR-Komponenten birgt. Im letzten Jahrzehnt haben Wissenschaftler verschiedene natürliche Umgebungen – zum Beispiel Teichschlamm – untersucht, um andere Versionen des Werkzeugs zu finden, die möglicherweise seine Wirksamkeit und Präzision steigern könnten. Diese Strategie ist zwar erfolgreich, hängt jedoch davon ab, was die Natur zu bieten hat. Einige Vorteile, wie etwa eine geringere Größe oder eine längere Lebensdauer des Körpers, gehen oft mit Kompromissen wie geringerer Aktivität oder Präzision einher.

Können wir mit KI schneller bessere CRISPR-Tools entwickeln, anstatt uns auf die Evolution zu verlassen?

Diese Woche Profluent, ein Startup mit Sitz in Kalifornien, eine Strategie skizziert das KI nutzt, um ein neues Universum von CRISPR-Gen-Editoren zu erfinden. Basierend auf großen Sprachmodellen – der Technologie hinter dem beliebten ChatGPT – entwarf die KI mehrere neue Gen-Editing-Komponenten.

In menschlichen Zellen greifen die Komponenten ineinander, um gezielt gezielte Gene zu bearbeiten. Die Effizienz entsprach der des klassischen CRISPR, jedoch mit weitaus höherer Präzision. Der vielversprechendste Editor namens OpenCRISPR-1 könnte auch einzelne DNA-Buchstaben präzise austauschen – eine Technologie namens Base Editing – mit einer Genauigkeit, die mit aktuellen Tools mithalten kann.

„Wir demonstrieren die weltweit erste erfolgreiche Bearbeitung des menschlichen Genoms mithilfe eines Genbearbeitungssystems, bei dem jede Komponente vollständig von KI entworfen wird.“ schrieb die Autoren in einem Blogbeitrag.

Spiel im Himmel gemacht

CRISPR und KI haben eine lange Romanze.

Das CRISPR-Rezept besteht aus zwei Hauptteilen: einem „Scheren“-Cas-Protein, das das Genom schneidet oder klaut, und einem „Bluthund“-RNA-Leitfaden, der das Scherenprotein an das Zielgen bindet.

Durch die Variation dieser Komponenten wird das System zu einem Werkzeugkasten, wobei jedes Setup auf die Durchführung einer bestimmten Art der Genbearbeitung zugeschnitten ist. Einige Cas-Proteine ​​schneiden beide DNA-Stränge; andere schneiden nur eine Strähne kurz ab. Alternative Versionen können auch RNA schneiden, eine Art genetisches Material, das in Viren vorkommt, und als Diagnoseinstrument oder antivirale Behandlung verwendet werden.

Verschiedene Versionen von Cas-Proteinen werden oft durch die Suche in natürlichen Umgebungen oder durch einen Prozess namens direkte Evolution gefunden. Hier tauschen Wissenschaftler sinnvollerweise einige Teile des Cas-Proteins aus, um möglicherweise die Wirksamkeit zu steigern.

Es ist ein sehr zeitaufwändiger Prozess. Hier kommt die KI ins Spiel.

Maschinelles Lernen hat bereits geholfen Off-Target-Effekte vorhersagen in CRISPR-Tools. Es ist auch eingeheimst auf kleineren Cas-Proteinen, um die Abgabe verkleinerter Editoren in Zellen zu erleichtern.

Profluent nutzte KI auf neuartige Weise: Anstatt aktuelle Systeme zu verbessern, entwickelten sie CRISPR-Komponenten von Grund auf unter Verwendung großer Sprachmodelle.

Als Grundlage von ChatGPT und DALL-E brachten diese Modelle die KI in den Mainstream. Sie lernen aus riesigen Mengen an Text, Bildern, Musik und anderen Daten, Muster und Konzepte zu destillieren. Auf diese Weise generieren die Algorithmen Bilder aus einer einzigen Textaufforderung – beispielsweise „Einhorn mit Sonnenbrille, das über einem Regenbogen tanzt“ – oder ahmen den Musikstil eines bestimmten Künstlers nach.

Die gleiche Technologie hat auch hat die Welt des Proteindesigns verändert. Wie Wörter in einem Buch werden Proteine ​​aus einzelnen molekularen „Buchstaben“ zu Ketten aufgereiht, die sich dann auf bestimmte Weise falten, damit die Proteine ​​funktionieren. Durch die Einspeisung von Proteinsequenzen in die KI ist es Wissenschaftlern bereits gelungen geformte Antikörper und andere funktionelle Proteine, die der Natur unbekannt sind.

„Große generative Protein-Sprachmodelle erfassen den zugrunde liegenden Bauplan dessen, was ein natürliches Protein funktionsfähig macht.“ schrieb das Team im Blogbeitrag. „Sie versprechen eine Abkürzung, um den zufälligen Prozess der Evolution zu umgehen und uns dazu zu bewegen, Proteine ​​gezielt für einen bestimmten Zweck zu entwerfen.“

Träumen KIs von CRISPR-Schafen?

Alle großen Sprachmodelle benötigen Trainingsdaten. Das Gleiche gilt für einen Algorithmus, der Geneditoren generiert. Im Gegensatz zu Texten, Bildern oder Videos, die einfach online gefunden werden können, ist eine CRISPR-Datenbank schwerer zu finden.

Das Team durchsuchte zunächst über 26 Terabyte Daten über aktuelle CRISPR-Systeme und erstellte einen CRISPR-Cas-Atlas – den bisher umfangreichsten, so die Forscher.

Die Suche ergab Millionen von CRISPR-Cas-Komponenten. Das Team trainierte dann ihre ProGen2-Sprachmodell– das für die Proteinentdeckung optimiert wurde – mithilfe des CRISPR-Atlas.

Die KI generierte schließlich vier Millionen Proteinsequenzen mit potenzieller Cas-Aktivität. Nachdem das Team mit einem anderen Computerprogramm offensichtliche Schwachstellen herausgefiltert hatte, konzentrierte es sich auf ein neues Universum von Cas-„Proteinscheren“.

Der Algorithmus hat sich nicht nur Proteine ​​wie Cas9 ausgedacht. Cas-Proteine ​​kommen in Familien vor, jede mit ihren eigenen Besonderheiten in der Fähigkeit zur Genbearbeitung. Die KI entwarf auch Proteine, die Cas13 ähneln, das auf RNA abzielt, und Cas12a, das kompakter als Cas9 ist.

Insgesamt erweiterten die Ergebnisse das Universum potenzieller Cas-Proteine ​​​​fast um das Fünffache. Aber funktioniert einer von ihnen?

Hallo, CRISPR-Welt

Für den nächsten Test konzentrierte sich das Team auf Cas9, da es in der Biomedizin und anderen Bereichen bereits weit verbreitet ist. Sie trainierten die KI an rund 240,000 verschiedenen Cas9-Proteinstrukturen verschiedener Tierarten mit dem Ziel, ähnliche Proteine ​​zu erzeugen, um natürliche zu ersetzen – jedoch mit höherer Wirksamkeit oder Präzision.

Die ersten Ergebnisse waren überraschend: Die erzeugten Sequenzen, etwa eine Million an der Zahl, unterschieden sich völlig von natürlichen Cas9-Proteinen. Mithilfe von DeepMinds AlphaFold2, einer KI zur Vorhersage der Proteinstruktur, stellte das Team jedoch fest, dass die erzeugten Proteinsequenzen ähnliche Formen annehmen könnten.

Cas-Proteine ​​können ohne einen Bluthund-RNA-Leitfaden nicht funktionieren. Mit dem CRISPR-Cas-Atlas trainierte das Team die KI auch, bei Vorgabe einer Proteinsequenz einen RNA-Leitfaden zu generieren.

Das Ergebnis ist ein CRISPR-Geneditor, bei dem beide Komponenten – Cas-Protein und RNA-Guide – von KI entwickelt wurden. Unter dem Namen OpenCRISPR-1 bekannt, ähnelte seine Geneditierungsaktivität bei Tests in kultivierten menschlichen Nierenzellen den klassischen CRISPR-Cas9-Systemen. Überraschenderweise reduzierte die KI-generierte Version die Bearbeitung außerhalb des Ziels um etwa 95 Prozent.

Mit ein paar Optimierungen könnte OpenCRISPR-1 auch eine Basisbearbeitung durchführen, die einzelne DNA-Buchstaben verändern kann. Im Vergleich zum klassischen CRISPR ist die Basenbearbeitung wahrscheinlich präziser, da sie Schäden am Genom begrenzt. In menschlichen Nierenzellen wandelte OpenCRISPR-1 zuverlässig einen DNA-Buchstaben an drei Stellen im Genom in einen anderen um, mit einer Bearbeitungsrate, die der aktueller Basiseditoren ähnelt.

Um es klarzustellen: Die KI-generierten CRISPR-Tools wurden nur in Zellen in einer Schale getestet. Damit Behandlungen in die Klinik gelangen, müssen sie sorgfältigen Tests auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Lebewesen unterzogen werden, was lange dauern kann.

Profluent teilt OpenCRISPR-1 offen mit Forschern und kommerziellen Gruppen, behält aber die KI, die das Tool erstellt hat, im eigenen Haus. „Wir veröffentlichen OpenCRISPR-1 öffentlich, um eine breite, ethische Nutzung in der Forschung und bei kommerziellen Anwendungen zu ermöglichen“, schrieben sie.

Da es sich um einen Vorabdruck handelt, muss das Papier, in dem ihre Arbeit beschrieben wird, noch von fachkundigen Gutachtern analysiert werden. Wissenschaftler müssen außerdem nachweisen, dass OpenCRISPR-1 oder Varianten in mehreren Organismen funktionieren, darunter Pflanzen, Mäuse und Menschen. Aber verlockenderweise eröffnen die Ergebnisse einen neuen Weg für generative KI – einen, der unseren genetischen Bauplan grundlegend verändern könnte.

Bild-Kredit: Profluent

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• Quelle: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/