CRISPR har revolutioneret videnskaben. AI tager nu geneditoren til næste niveau.

Takket være dets evne til nøjagtigt at redigere genomet, bruges CRISPR-værktøjer nu i vid udstrækning inden for bioteknologi og på tværs af medicin til at tackle arvelige sygdomme. I slutningen af ​​2023 blev en terapi ved hjælp af Nobelprisvindende værktøj opnået godkendelse fra FDA til behandling af seglcellesygdom. CRISPR har også aktiveret CAR T-celleterapi til at bekæmpe kræft og været vant til sænke farligt højt kolesteroltal i kliniske forsøg.

Uden for medicin er CRISPR-værktøjer at ændre landbrugslandskabet, med projekter igangværende til ingeniør hornløse tyre, næringsrige tomaterog husdyr og fisk med mere muskelmasse.

På trods af dens virkning fra den virkelige verden er CRISPR ikke perfekt. Værktøjet klipper begge DNA-strenge, hvilket kan forårsage farlige mutationer. Det kan også utilsigtet nappe utilsigtede områder af genomet og udløse uforudsigelige bivirkninger.

CRISPR blev først opdaget i bakterier som en forsvarsmekanisme, hvilket tyder på, at naturen gemmer på en mængde CRISPR-komponenter. I det sidste årti har forskere screenet forskellige naturlige miljøer - for eksempel damskum - for at finde andre versioner af værktøjet, der potentielt kan øge dets effektivitet og præcision. Selvom den er vellykket, afhænger denne strategi af, hvad naturen har at tilbyde. Nogle fordele, såsom en mindre størrelse eller længere levetid i kroppen, kommer ofte med afvejninger som lavere aktivitet eller præcision.

I stedet for at stole på evolution, kan vi fremskynde bedre CRISPR-værktøjer med AI?

I denne uge, Rigelig, en startup baseret i Californien, skitserede en strategi der bruger kunstig intelligens til at opfinde et nyt univers af CRISPR-genredaktører. Baseret på store sprogmodeller - teknologien bag det populære ChatGPT - designede AI flere nye genredigeringskomponenter.

I humane celler vævede komponenterne sig til pålideligt at redigere målrettede gener. Effektiviteten matchede klassisk CRISPR, men med langt mere præcision. Den mest lovende redaktør, døbt OpenCRISPR-1, kunne også præcist udskifte enkelte DNA-bogstaver - en teknologi kaldet baseredigering - med en nøjagtighed, der konkurrerer med de nuværende værktøjer.

"Vi demonstrerer verdens første succesfulde redigering af det menneskelige genom ved hjælp af et genredigeringssystem, hvor hver komponent er fuldt designet af AI," skrev forfatterne i et blogindlæg.

Match lavet i himlen

CRISPR og AI har haft en lang romantik.

CRISPR-opskriften har to hoveddele: Et "sakse" Cas-protein, der skærer eller skærer genomet, og en "blodhund"-RNA-guide, der binder sakseproteinet til målgenet.

Ved at variere disse komponenter bliver systemet en værktøjskasse, hvor hver opsætning er skræddersyet til at udføre en bestemt type genredigering. Nogle Cas-proteiner skærer begge DNA-strenge; andre giver kun én tråd et hurtigt snit. Alternative versioner kan også skære RNA, en type genetisk materiale, der findes i vira, og kan bruges som diagnostiske værktøjer eller antivirale behandlinger.

Forskellige versioner af Cas-proteiner findes ofte ved at søge i naturlige miljøer eller gennem en proces kaldet direkte evolution. Her skifter videnskabsmand rationelt nogle dele af Cas-proteinet ud for potentielt at øge effektiviteten.

Det er en meget tidskrævende proces. Det er her AI kommer ind.

Maskinlæring har allerede hjulpet forudsige effekter uden for målet i CRISPR værktøjer. Det er det også hjemmehørende på mindre Cas-proteiner for at gøre reducerede editorer nemmere at levere til celler.

Flot brugt AI på en ny måde: I stedet for at booste de nuværende systemer, designede de CRISPR-komponenter fra bunden ved hjælp af store sprogmodeller.

Grundlaget for ChatGPT og DALL-E lancerede disse modeller AI til mainstream. De lærer fra enorme mængder tekst, billeder, musik og andre data for at destillere mønstre og koncepter. Det er, hvordan algoritmerne genererer billeder fra en enkelt tekstprompt – for eksempel "enhjørning med solbriller dansende over en regnbue" – eller efterligner en given kunstners musikstil.

Den samme teknologi har også transformerede proteindesignverdenen. Som ord i en bog er proteiner trukket fra individuelle molekylære "bogstaver" til kæder, som derefter foldes på bestemte måder for at få proteinerne til at fungere. Ved at fodre proteinsekvenser i AI har forskerne allerede gjort det formede antistoffer og andre funktionelle proteiner ukendt for naturen.

"Store generative proteinsprogmodeller fanger den underliggende plan for, hvad der gør et naturligt protein funktionelt," skrev holdet i blogindlægget. "De lover en genvej til at omgå den tilfældige udviklingsproces og bevæge os i retning af bevidst at designe proteiner til et specifikt formål."

Drømmer AI om CRISPR-får?

Alle store sprogmodeller har brug for træningsdata. Det samme gælder for en algoritme, der genererer gen-editorer. I modsætning til tekst, billeder eller videoer, der nemt kan skrabes online, er en CRISPR-database sværere at finde.

Holdet screenede først over 26 terabyte data om nuværende CRISPR-systemer og byggede et CRISPR-Cas-atlas - det mest omfattende til dato, ifølge forskerne.

Søgningen afslørede millioner af CRISPR-Cas-komponenter. Holdet trænede derefter deres ProGen2 sprogmodel-som var finjusteret til proteinopdagelse - ved hjælp af CRISPR-atlaset.

AI genererede til sidst fire millioner proteinsekvenser med potentiel Cas-aktivitet. Efter at have filtreret åbenlyse deadbeats fra med et andet computerprogram, begyndte holdet et nyt univers af Cas "protein saks".

Algoritmen drømte ikke kun om proteiner som Cas9. Cas-proteiner kommer i familier, hver med sine egne særheder i genredigeringsevne. AI designet også proteiner, der ligner Cas13, som er rettet mod RNA, og Cas12a, som er mere kompakt end Cas9.

Samlet set udvidede resultaterne universet af potentielle Cas-proteiner næsten fem gange. Men virker nogen af ​​dem?

Hej CRISPR World

Til den næste test fokuserede holdet på Cas9, fordi det allerede er meget udbredt inden for biomedicinske og andre områder. De trænede AI på omkring 240,000 forskellige Cas9-proteinstrukturer fra flere typer dyr med det mål at generere lignende proteiner til at erstatte naturlige - men med højere effektivitet eller præcision.

De første resultater var overraskende: De genererede sekvenser, omkring en million af dem, var helt anderledes end naturlige Cas9-proteiner. Men ved at bruge DeepMinds AlphaFold2, en proteinstruktur forudsigelig AI, fandt holdet, at de genererede proteinsekvenser kunne antage lignende former.

Cas-proteiner kan ikke fungere uden en blodhund-RNA-guide. Med CRISPR-Cas-atlaset trænede holdet også AI til at generere en RNA-guide, når de fik en proteinsekvens.

Resultatet er en CRISPR-geneditor med begge komponenter - Cas protein og RNA guide - designet af AI. Døbt OpenCRISPR-1, dens genredigeringsaktivitet lignede klassiske CRISPR-Cas9-systemer, når den blev testet i dyrkede humane nyreceller. Overraskende nok reducerede den AI-genererede version redigering uden for målet med omkring 95 procent.

Med et par tweaks kunne OpenCRISPR-1 også udføre baseredigering, som kan ændre enkelte DNA-bogstaver. Sammenlignet med klassisk CRISPR er basisredigering sandsynligvis mere præcis, da det begrænser skade på genomet. I humane nyreceller konverterede OpenCRISPR-1 pålideligt et DNA-bogstav til et andet på tre steder på tværs af genomet, med en redigeringshastighed svarende til de nuværende base-editorer.

For at være klar, er de AI-genererede CRISPR-værktøjer kun blevet testet i celler i en skål. For at behandlinger kan nå frem til klinikken, skal de gennemgå omhyggelige tests for sikkerhed og effektivitet i levende væsner, hvilket kan tage lang tid.

Profluent deler åbent OpenCRISPR-1 med forskere og kommercielle grupper, men beholder den AI, der skabte værktøjet, internt. "Vi frigiver OpenCRISPR-1 offentligt for at lette bred, etisk brug på tværs af forskning og kommercielle applikationer," skrev de.

Som et fortryk er papiret, der beskriver deres arbejde, endnu ikke blevet analyseret af ekspert peer reviewers. Forskere skal også vise, at OpenCRISPR-1 eller varianter virker i flere organismer, herunder planter, mus og mennesker. Men fristende nok åbner resultaterne en ny vej for generativ AI - en, der fundamentalt kunne ændre vores genetiske plan.

Billede Credit: Rigelig

• SEO Powered Content & PR Distribution. Bliv forstærket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk dig selv. Adgang her.
• PlatoAiStream. Web3 intelligens. Viden forstærket. Adgang her.
• PlatoESG. Kulstof, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Affaldshåndtering. Adgang her.
• PlatoHealth. Bioteknologiske og kliniske forsøgs intelligens. Adgang her.
• Kilde: https://singularityhub.com/2024/04/25/this-ai-just-designed-a-more-precise-crispr-gene-editor-for-human-cells-from-scratch/