يتم هندسة خلايا CAR T، التي يطلق عليها اسم "الأدوية الحية"، من الخلايا المناعية للمريض لجعلها أكثر قدرة على مطاردة السرطان وتدميره.
ينجح العلاج في معالجة سرطانات الدم التي لم يكن من الممكن علاجها سابقًا. تمت الموافقة بالفعل على ستة علاجات من قبل إدارة الغذاء والدواء. فوق الألف التجارب السريرية جارية. ولا تقتصر هذه على السرطان، فهي تغطي مجموعة من المشكلات الطبية الصعبة مثل أمراض المناعة الذاتية وأمراض القلب والالتهابات الفيروسية بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية. يمكنهم حتى إبطاء العمليات البيولوجية التي تساهم في الشيخوخة.
لكن CAR T لديها كعب أخيل.
بمجرد حقنه في الجسم، غالبًا ما تتضاءل الخلايا ببطء. هذه العملية التي تسمى "الإرهاق" تؤدي إلى تآكل التأثير العلاجي بمرور الوقت ولها عواقب طبية وخيمة. وفقا للدكتور إيفان ويبر في جامعة بنسلفانيا، أكثر من 50 في المئة من الأشخاص الذين يستجيبون لعلاجات CAR T ينتكسون في النهاية. قد يكون هذا أيضًا هو السبب الذي يجعل خلايا CAR T تكافح لمحاربة الأورام الصلبة في الثدي أو البنكرياس أو البنكرياس سرطانات الدماغ القاتلة.
وفي هذا الشهر، وجد فريقان حلاً محتملاً، وهو جعل خلايا CAR T أشبه بالخلايا الجذعية. الخلايا الجذعية، المعروفة بقدراتها على التجدد، تعيد ملء الجسم بسهولة. وحدد كلا الفريقين نفس البروتين "المفتاح الرئيسي" لجعل الخلايا المهندسة تشبه الخلايا الجذعية.
دراسة واحدةووجد الباحثون، بقيادة ويبر، أن إضافة البروتين، المسمى FOXO1، أدى إلى تسريع عملية التمثيل الغذائي والصحة في خلايا CAR T في الفئران. دراسة أخرى من فريق في مركز بيتر ماكالوم للسرطان في أستراليا، وجد أن الخلايا المعززة بـ FOXO1 تبدو مشابهة وراثيا للخلايا الجذعية المناعية وكانت أكثر قدرة على درء الأورام الصلبة.
على الرغم من أن هذه النتائج لا تزال مبكرة، إلا أنها "قد تساعد في تحسين تصميم علاجات خلايا CAR T وربما تفيد مجموعة واسعة من المرضى". محمد ويبر في بيان صحفي.
أتذكر
وإليك كيفية عمل العلاج بالخلايا التائية CAR عادةً.
يركز هذا النهج على الخلايا التائية، وهي نوع معين من الخلايا المناعية التي تطارد بشكل طبيعي الالتهابات والسرطانات داخل الجسم وتزيلها. تتخلل الخلايا المعادية مجموعة محددة من البروتينات، وهي نوع من البصمات الخلوية، التي تتعرف عليها الخلايا التائية وتلتصق بها.
الأورام لها أيضًا توقيع فريد. لكنها يمكن أن تكون خادعة، حيث يقوم بعضها في نهاية المطاف بتطوير طرق للتهرب من المراقبة المناعية. في السرطانات الصلبة، على سبيل المثال، يمكنها ضخ المواد الكيميائية التي تقاوم المدافعين عن الخلايا المناعية، مما يسمح للسرطان بالنمو والانتشار.
تم تصميم خلايا CAR T لتجاوز هذه الحواجز.
ولتصنيعها، يقوم الممارسون الطبيون بإزالة الخلايا التائية من الجسم وهندستها وراثيًا لإنتاج خطافات بروتينية مصممة خصيصًا تستهدف بروتينًا معينًا على الخلايا السرطانية. يتم بعد ذلك زراعة الخلايا التائية فائقة الشحن في أطباق بتري ونقلها مرة أخرى إلى الجسم.
في البداية، كانت CAR T عبارة عن الحل الأخير علاج سرطان الدم، لكنه الآن علاج الخط الأول. ومع ذلك، فإن الحفاظ على الخلايا المهندسة داخل الجسم كان بمثابة صراع. مع الوقتتتوقف الخلايا عن الانقسام وتصبح مختلة وظيفيا، مما قد يسمح للسرطان بالانتكاس.
المترجم
ولمعالجة إرهاق الخلايا، وجد فريق ويبر الإلهام في الجسم نفسه.
يحتوي جهاز المناعة لدينا على سجل خلوي يتتبع حالات العدوى السابقة. تسمى الخلايا التي يتكون منها هذا الدفتر بخلايا الذاكرة التائية. إنها احتياطي عسكري هائل، جزء منها يشبه الخلايا الجذعية. عندما يكتشف الجهاز المناعي جسمًا غازيًا لم يسبق له مثيل - فيروس أو بكتيريا أو خلية سرطانية - تتكاثر هذه الخلايا الاحتياطية بسرعة لصد الهجوم.
عادةً لا تمتلك خلايا CAR T هذه القدرة. داخل السرطانات المتعددة، تموت في النهاية، مما يسمح للسرطان بالعودة. لماذا؟
في عام 2012، اكتشف الدكتور كريستال ماكال من جامعة ستانفورد العديد من التغييرات في التعبير الجيني التي تؤدي إلى استنفاد خلايا CAR T. وفي الدراسة الجديدة، اكتشف الفريق، بالتعاون مع ويبر، بروتينًا، FOXO1، يمكنه إطالة تأثيرات CAR T.
في أحد الاختبارات، تسبب الدواء الذي يثبط FOXO1 في فشل خلايا CAR T بسرعة وموتها في النهاية في أطباق بتري. كما أدى محو الجينات التي تشفر FOXO1 إلى إعاقة الخلايا وزيادة علامات استنفاد CAR T. عند حقنها في الفئران المصابة بسرطان الدم، لم تتمكن خلايا CAR T التي لا تحتوي على FOXO1 من علاج السرطان. وعلى النقيض من ذلك، فإن زيادة مستويات FOXO1 ساعدت الخلايا على محاربته بسهولة.
وبتحليل الجينات المرتبطة بـ FOXO1، وجد الفريق أنها مرتبطة في الغالب بذاكرة الخلايا المناعية. من المحتمل أن إضافة الجين الذي يشفر FOXO1 إلى خلايا CAR T يعزز ذاكرة مستقرة للخلايا، حتى تتمكن بسهولة من التعرف على الضرر المحتمل - سواء كان سرطانًا أو مسببًا للمرض - بعد فترة طويلة من الإصابة الأولية.
عند علاج الفئران المصابة بسرطان الدم، أدت جرعة واحدة من الخلايا المعززة بـ FOXO1 إلى تقليل نمو السرطان وزيادة البقاء على قيد الحياة بما يصل إلى خمسة أضعاف مقارنة بالعلاج القياسي لـ CAR T. كما عالج العلاج المعزز أيضًا نوعًا من سرطان العظام لدى الفئران، والذي غالبًا ما يصعب علاجه بدون جراحة وعلاج كيميائي.
رابط المناعي
وفي الوقت نفسه، ركز الفريق الأسترالي أيضًا على FOXO1. بقيادة الدكاترة. جونيون لاي، وبول بيفيس، وفيليب دارسي، كان الفريق يبحث عن بروتينات مرشحة لتعزيز طول عمر CAR T.
كانت الفكرة هي أن خلايا CAR T، مثل نظيراتها الطبيعية، تحتاج أيضًا إلى عملية التمثيل الغذائي الصحي لتزدهر وتنقسم.
بدأوا بتحليل بروتين أظهر سابقًا أنه يعزز عملية التمثيل الغذائي لـ CAR T، مما قد يقلل من فرص الإرهاق. ومن خلال رسم خرائط الإبيجينوم والترانسكربتوم في خلايا CAR T - وكلاهما يخبرنا بكيفية التعبير عن الجينات - اكتشفوا أيضًا FOXO1 الذي ينظم طول عمر خلايا CAR T.
وكدليل على هذا المفهوم، قام الفريق بتحفيز الخلايا المهندسة على الإرهاق من خلال تقييد قدرتها على الانقسام بشكل متزايد.
في الفئران المصابة بالسرطان، استمرت الخلايا المشحونة بـ FOXO1 لفترة أطول لعدة أشهر من تلك التي لم يتم تعزيزها. ظلت وظائف الكبد والكلى لدى هذه المخلوقات طبيعية، ولم تفقد الوزن أثناء العلاج، وهو مؤشر على الصحة العامة. كما غيّر تعزيز FOXO1 أيضًا كيفية التعبير عن الجينات في الخلايا، حيث بدت أصغر سنًا، كما لو كانت في حالة تشبه الخلايا الجذعية.
نجحت الوصفة الجديدة أيضًا في الخلايا التائية التي تبرع بها ستة أشخاص مصابين بالسرطان وخضعوا لعلاج CAR T القياسي. أدت إضافة جرعة من FOXO1 إلى هذه الخلايا إلى زيادة التمثيل الغذائي لها.
التجارب السريرية المتعددة لـ CAR T مستمرة. لكن "تأثيرات مثل هذه الخلايا عابرة ولا توفر حماية طويلة الأمد ضد الإرهاق"، كما كتب دارسي وفريقه. بمعنى آخر، تعد المتانة أمرًا أساسيًا لخلايا CAR T حتى تتمكن من الارتقاء إلى مستوى إمكاناتها الكاملة.
يوفر تعزيز FOXO1 طريقة، على الرغم من أنها قد لا تكون الطريقة الوحيدة.
وقال ويبر: "من خلال دراسة العوامل التي تحرك الذاكرة في الخلايا التائية، مثل FOXO1، يمكننا تعزيز فهمنا لسبب استمرار خلايا CAR T وعملها بشكل أكثر فعالية لدى بعض المرضى مقارنة بالآخرين".
الصورة الائتمان: جيراردو سوتيلو، طب ستانفورد
- محتوى مدعوم من تحسين محركات البحث وتوزيع العلاقات العامة. تضخيم اليوم.
- PlatoData.Network Vertical Generative Ai. تمكين نفسك. الوصول هنا.
- أفلاطونايستريم. ذكاء Web3. تضخيم المعرفة. الوصول هنا.
- أفلاطون كربون، كلينتك ، الطاقة، بيئة، شمسي، إدارة المخلفات. الوصول هنا.
- أفلاطون هيلث. التكنولوجيا الحيوية وذكاء التجارب السريرية. الوصول هنا.
- المصدر https://singularityhub.com/2024/04/19/cell-therapies-can-now-beat-back-once-untreatable-blood-cancers-scientists-are-making-them-even-deadlier/
